【健康科普讲堂】李鹏：乳腺癌分子靶向药物的临床应用与精准治疗新突破??

健康大河南讯：(文 | 许昌市中心医院乳腺外科 李鹏)?

　　乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁着女性的生命健康。传统的手术、放疗和化疗虽在乳腺癌治疗中发挥了重要作用，但随着肿瘤分子生物学的深入研究，分子靶向药物的出现为乳腺癌治疗带来了革命性的变革。

　　一、乳腺癌分子靶向治疗的科学基石?

　　(一)分子靶向治疗的原理?

　　传统化疗药物如同 “地毯式轰炸”，在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞也造成了较大损伤。而分子靶向药物则像 “精确制导导弹”，能够特异性地识别并作用于癌细胞上的特定靶点，阻断肿瘤细胞生长、增殖、转移及血管生成等关键信号通路，从而精准打击癌细胞，对正常细胞的影响较小。?

　　(二)乳腺癌分子分型与靶向治疗?

　　乳腺癌并非单一疾病，而是具有高度异质性的肿瘤。根据免疫组化和基因检测结果，乳腺癌主要分为以下几种分子亚型，每种亚型都有其对应的靶向治疗策略：?

　　Luminal A 型(HR+/HER2-)：约占乳腺癌的 40%-60%，激素受体(ER/PR)阳性，HER2 阴性，对内分泌治疗敏感。部分患者可联合 CDK4/6 抑制剂，如哌柏西利、阿贝西利等，进一步提高疗效。?

　　Luminal B 型(HR+/HER2 + 或 HR+/HER2 - 且 Ki-67 高表达)：约占 20%-30%，该亚型除内分泌治疗外，HER2 阳性者需联合抗 HER2 靶向治疗，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等;HER2 阴性但 Ki-67 高表达者，化疗联合内分泌治疗也是重要选择。?

　　HER2 过表达型(HR-/HER2+)：约占 15%-20%，以 HER2 基因扩增或过表达为特征。曲妥珠单抗联合化疗是此类患者的标准一线治疗方案，此外，帕妥珠单抗、T-DM1(曲妥珠单抗 - 美坦新偶联物)等药物在不同治疗阶段也发挥着重要作用。?

　　三阴性乳腺癌(TNBC，HR-/HER2-)：约占 10%-20%，缺乏有效的内分泌及抗 HER2 治疗靶点，以往主要依靠化疗。近年来，随着研究深入，发现部分 TNBC 存在特定分子靶点，如 BRCA 基因突变者可使用 PARP 抑制剂(奥拉帕利等);PD-L1 高表达者可尝试免疫检查点抑制剂(阿替利珠单抗等)联合化疗，为 TNBC 患者带来了新希望。

　　二、常见乳腺癌分子靶向药物及临床应用?

　　(一)抗 HER2 靶向药物?

　　曲妥珠单抗：全球首个获批用于 HER2 阳性乳腺癌治疗的单克隆抗体，是 HER2 阳性乳腺癌治疗的基石药物。在早期 HER2 阳性乳腺癌辅助治疗中，曲妥珠单抗联合化疗可使复发风险降低约 50%，死亡风险降低 33%。对于晚期 HER2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗或其他靶向药物，能显著延长患者生存期，改善生活质量。其主要不良反应为心脏毒性，但多为可逆性，通过严格监测心功能，可有效管理。

　　帕妥珠单抗：与曲妥珠单抗作用机制互补，两者联合可实现对 HER2 信号通路的双重阻断。CLEOPATRA 研究显示，帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛一线治疗晚期 HER2 阳性乳腺癌，中位总生存期长达 56.5 个月，创造了乳腺癌靶向治疗的新纪录。目前，帕妥珠单抗已成为 HER2 阳性乳腺癌新辅助、辅助及晚期治疗的重要选择。

　　T-DM1：一种抗体药物偶联物(ADC)，由曲妥珠单抗与细胞毒性药物美坦新连接而成。在 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗中，T-DM1 较传统化疗显著延长无进展生存期(PFS)，且安全性良好。对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的患者，T-DM1 是重要的后线治疗选择。?

　　吡咯替尼：国产小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可不可逆地抑制 HER1、HER2 和 HER4 等靶点。在 HER2 阳性晚期乳腺癌二线及以上治疗中，吡咯替尼联合卡培他滨较拉帕替尼联合卡培他滨显著延长 PFS，尤其对脑转移患者具有较好疗效，为 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者提供了新的治疗手段。?

　　(二)CDK4/6 抑制剂?

　　哌柏西利：首个获批上市的 CDK4/6 抑制剂，与芳香化酶抑制剂(如来曲唑、阿那曲唑)联合，已成为 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。多项临床研究表明，哌柏西利联合内分泌治疗可使患者 PFS 延长约 10 个月，显著优于单药内分泌治疗。其常见不良反应为中性粒细胞减少，通过剂量调整和密切监测血常规，可有效控制。?

　　阿贝西利：不仅可用于 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌一线、二线治疗，对于高复发风险的 HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者，阿贝西利联合内分泌治疗辅助强化治疗，可显著降低复发风险。此外，阿贝西利对部分骨转移患者也有较好疗效，能有效缓解骨痛，提高患者生活质量。?

　　瑞博西利：同样在 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌治疗中展现出良好疗效，与内分泌治疗联合，显著延长患者 PFS 和总生存期(OS)。瑞博西利的安全性与其他 CDK4/6 抑制剂相似，为 HR+/HER2 - 乳腺癌患者提供了更多治疗选择。?

　　(三)PARP 抑制剂?

　　奥拉帕利：主要用于 BRCA 基因突变的 HER2 阴性乳腺癌患者。在携带 BRCA1/2 基因突变的晚期乳腺癌患者中，奥拉帕利单药治疗较化疗显著延长 PFS，且不良反应相对较轻。对于新诊断的 BRCA 突变晚期乳腺癌，奥拉帕利联合阿替利珠单抗的 “O+A” 方案也显示出良好的疗效和安全性，为这类患者带来了新的治疗模式。?

　　尼拉帕利：在 BRCA 突变和非 BRCA 突变的 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌患者中均有一定疗效。临床研究表明，尼拉帕利单药维持治疗可显著延长患者无进展生存期，尤其对于同源重组缺陷(HRD)阳性患者，获益更为显著。?

　　(四)PI3Kα 抑制剂?

　　伊那利塞片：中国首个也是目前唯一获批的高选择性 PI3Kα 抑制剂及突变体降解剂，适用于 PIK3CA 突变、HR+/HER2 - 型晚期乳腺癌患者在内分泌治疗失败后的治疗。临床研究显示，伊那利塞联合治疗组的中位无进展生存期达到 15.0 个月，对比组为 7.3 个月，疾病进展或死亡风险降低 57%，为 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌耐药患者提供了新的治疗希望。?

　　三、乳腺癌分子靶向治疗的临床获益与优势?

　　(一)显著延长生存期?

　　大量临床研究证实，分子靶向药物的应用显著改善了乳腺癌患者的生存预后。以 HER2 阳性乳腺癌为例，在曲妥珠单抗等靶向药物问世前，此类患者预后较差;而如今，通过规范的靶向治疗联合化疗，HER2 阳性早期乳腺癌患者的 5 年生存率已超过 90%，晚期患者的生存期也得到了大幅延长。?

　　(二)提高生活质量?

　　与传统化疗相比，分子靶向药物特异性强，对正常细胞损伤小，因此不良反应相对较轻。患者在接受靶向治疗过程中，脱发、恶心、呕吐等传统化疗常见的严重不良反应明显减少，从而能够更好地保持生活自理能力和社会功能，极大地提高了生活质量。?

　　(三)精准治疗，降低复发风险?

　　分子靶向治疗基于乳腺癌的分子分型和基因检测结果，实现了 “因人而异” 的精准治疗。通过精准打击癌细胞的特定靶点，有效抑制肿瘤生长和复发，为不同分子亚型的乳腺癌患者提供了更合适的治疗方案，降低了复发风险，提高了治疗效果。?

　　四、乳腺癌分子靶向治疗的未来展望?

　　更多新型靶点和药物的研发：除了目前已应用的靶点，如 HER2、CDK4/6、PI3Kα 等，科学家们正在探索更多潜在的分子靶点，如 FGFR、AKT 等，并研发相应的靶向药物。这些新型药物有望为乳腺癌治疗带来更多突破。?

　　五、结语?

　　乳腺癌分子靶向药物的临床应用，使乳腺癌治疗进入了精准时代，为广大乳腺癌患者带来了新的生机与希望。同时，社会各界也应共同努力，提高药物可及性，降低治疗费用，让更多患者受益于精准医疗的成果。相信在未来，随着医学科技的不断进步，乳腺癌将逐渐成为一种可防、可控、可治的慢性疾病。