【健康科普访谈】李向柯：不一样的肿瘤——聊聊容易被误诊的神经内分泌肿瘤
主持人：很多人听到肿瘤，最先想到肺癌、胃癌这类大家熟知的类型。但还有一类特殊的肿瘤，症状五花八门，表现和普通胃病、哮喘、糖尿病十分相似，就诊时很容易走弯路，它就是神经内分泌肿瘤。不少患者辗转多个科室，迟迟无法明确诊断，等到确诊时病情已经进展。
对此，本期节目我们特别邀请到郑州大学第一附属医院肿瘤科主治医师 李向柯做客演播室，和我们大家讲讲相关知识。
嘉宾：
问题一：神经内分泌癌在细胞来源上和其他肿瘤有哪些本质区别?
李向柯：好的，这是很多老百姓容易混淆的知识点。我们平时最常见的胃癌、肺癌、肠癌，绝大多数都属于上皮来源，是黏膜上皮细胞发生恶变。而神经内分泌肿瘤，它来源于身体内广泛分布的神经内分泌细胞。
这类细胞并不是只集中在某一个器官，而是广泛散在分布于全身，胃肠道、肺、胰腺、甲状腺、肾上腺等都有它的身影，这种细胞比较特殊，可以合成、释放多种激素和活性肽。。
普通上皮癌是上皮细胞突变;而神经内分泌肿瘤，是这些散在的神经内分泌细胞发生恶变。正是因为细胞来源不一样，所以它的临床表现、恶性程度、治疗方案，和普通的腺癌、鳞癌都有很大差别，这也是它容易被大家忽视的根源。
问题二：哪些部位是最高的发病位置?
李向柯：神经内分泌肿瘤全身均可发病，但发病部位有明显倾向性，消化系统是最高发区域，占到全部病例60%-70%左右。其中胃、小肠、阑尾、结直肠、胰腺是消化系统里面的重灾区。
排第二位的就是肺和纵隔，肺神经内分泌病变也非常多见，大家听过的类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞肺癌等，其实都属于神经内分泌肿瘤。
除此之外，像肾上腺、甲状腺、胸腺、前列腺、胆囊等也可以出现。还有遗传性神经内分泌肿瘤，常见的MEN1，可以同时出现多种神经内分泌肿瘤，胰腺NET/垂体瘤/肺或纵隔NET等，这里要提醒大家，即使同一个疾病，长在不同器官，疾病表现完全不一样。特别是功能性神经内分泌肿瘤，比如长在小肠容易出现腹泻、潮红;胰腺来源容易反复低血糖(胰岛素瘤)，还会出现血糖明显升伴皮疹(胰高血糖素瘤);也可以完全没有症状，体检偶然发现结节。正是分布广、部位多、症状复杂，临床很容易造成误诊。
问题三：和常见病混淆的典型身体表现。
李向柯：这就是功能性神经内分泌肿瘤最迷惑人的地方，肿瘤释放不同激素，就会表现出不同激素的症状。
第一种比较常见的叫类癌综合征，肿瘤释放大量5?羟色胺这类物质，病人会反复面部莫名的潮热发红，一阵阵的皮肤潮红，发作的时候脸通红，过后又恢复正常;伴随顽固性水样腹泻，一天好几次水样便，吃普通止泻药效果很差。
如果是胃泌素瘤，可以分泌大量胃泌素，会刺激胃酸大量分泌，病人反复多发胃溃疡，胃痛、反酸，吃抑酸药当时好转，停药马上复发，按“普通胃炎，胃溃疡”治疗，怎么治都断不了根。
胰岛素瘤会分泌过多胰岛素，病人会反复不明原因低血糖，心慌、手抖、出冷汗、头晕，甚至晕倒，很多人以为就是体质差或者糖尿病前期。
还有一部分分泌胰高血糖素，会出现顽固皮疹、糖尿病、消瘦。还有反复的顽固性的低钾血症，常伴向心性肥胖、皮肤紫纹及高血压提示库欣综合征或异位ACTH综合征。
你看，腹泻看消化科，反复的皮疹或皮肤潮红看皮肤科，低血糖或血糖升高看内分泌科等等，症状分散在各个专科，很少会往肿瘤方向想，这就是大量病人走弯路的主要原因。
问题四：无功能性的神经内分泌癌，为什么发现时病灶已经偏大?
李向柯：对，从临床症状上，神经内分泌肿瘤主要分两大类，功能性和无功能性。功能性就是肿瘤释放激素，身体很早就会出现各种各样激素相关的症状，哪怕肿瘤很小，激素就会引发不适，病人会主动就医。
但是无功能性肿瘤，它的肿瘤细胞不释放过量活性激素，早期几乎没有特异性信号。肿瘤安安静静在体内慢慢长大，身体感受不到激素带来的不舒服。只有肿瘤长到一定体积或出现转移，压迫周围器官，或者侵犯周围组织之后，才会出现症状从而就诊。
比如长在胰腺，肿瘤很大以后，才出现腹痛、肚子摸到包块;压迫胆管出现黄疸;肠道病灶长大了引起腹痛、便秘或黑便、甚至肠梗阻;部分病人是出现肝转移之后，肝区胀痛，做检查才发现原发灶。
没有早期报警信号，没有难受的症状提醒身体，病人不会主动就诊，很多都是体检偶然，或者肿瘤已经长得很大、甚至转移了，才最终确诊。错过了最佳的治疗时机。
问题五：哪些信号提示需要进一步排查神经内分泌癌?
李向柯：这里给大家总结几个高危警示信号。
第一，反复发作、常规治疗效果很差的腹泻。水样腹泻反反复复，吃止泻药、调理肠胃药，症状没有明显好转，尤其伴随发作性面部潮红，一定要警惕，不要单纯当成肠易激综合征，一定要及时就诊，必要时行超声胃肠镜等进一步明确原因。
第二，反复难治的消化性溃疡。规范吃胃药，溃疡依旧反复复发，多发位置不典型的溃疡，除了查幽门螺杆菌，要排查胃泌素相关神经内分泌肿瘤。
第三，不明原因反复发作低血糖。明明没有糖尿病用药，频繁心慌手抖出冷汗，空腹时候更容易发作，要排除胰岛素瘤。
第四，不明原因全身皮肤游走性皮疹，伴血糖异常升高，皮肤科治疗皮疹未见好转，持续加重，要排除胰高血糖素瘤。
第五，不明原因反复发作低钾血症或高钙血症，或体检CT偶然发现胰腺多发占位、胃肠道小息肉、肺部和纵隔小肿块，必要时进一步专科检查，排查神经内分泌肿瘤可能。
简单总结一句话：症状很像常见病，但常规治疗效果不好，找不到合理解释，反复发作，就要跳出普通疾病思维，建议和医生沟通，评估神经内分泌肿瘤可能性，做进一步针对性检查，避免反复在各个科室转圈。
问题六：神经内分泌瘤和神经内分泌癌恶性程度上存在怎样的差异?
李向柯：很多报告上面写神经内分泌瘤NET，还有神经内分泌癌NEC，一字之差，预后、恶性程度天差地别。
神经内分泌瘤NET，多数属于中低度恶性，肿瘤细胞增殖慢，生长相对惰性，进展比较缓和。按照分级分为G1、G2、G3。G1恶性最低，生长缓慢，部分患者完整手术切除之后，预后很好，生存时间很长;G2增殖活性会高一些;G3的NET，虽然分级高，但还是归为瘤这一大类，相比癌，整体进展速度依旧偏慢。
而神经内分泌癌NEC，属于高度恶性肿瘤，细胞增殖非常活跃，侵袭性强，容易早期就出现淋巴结转移、远处转移，生长速度快。我们熟悉的小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌，就是非常典型的神经内分泌癌。
这里特别提醒，不要看到“瘤”字就以为完全是良性，神经内分泌瘤全部都属于恶性潜能肿瘤，只是恶性程度高低不同;而癌代表恶性程度极高。病理报告会明确区分NET和NEC，同时给出分级，这直接决定后续整个治疗方案选择，这个区分是病理诊断当中最核心一步。
问题七：病理检测中有哪些指标用来评估肿瘤的增殖活性?
李向柯：没错，病理是确诊金标准。拿到组织标本之后，除了免疫组化标记确认它是神经内分泌来源，比如Syn、CgA、INSM1这三个免疫组化，用来筛查神经内分泌肿瘤。评估增殖活性，最核心两个指标：Ki-67指数，核分裂象计数。
Ki-67代表肿瘤细胞正在分裂增殖的比例，百分比越高，说明肿瘤增殖越快、恶性度越高。G1级Ki?67≤2%;G2是3?20%;G3大于20%。
第二个是核分裂象，病理医生显微镜下计数，单位面积里面肿瘤细胞分裂的数量，分裂数目越多，代表肿瘤越活跃。
结合病理形态和免疫组化，Ki-67、核分裂象等，病理医生就可以区分是神经内分泌瘤NET，还是神经内分泌癌NEC，同时给出G1/G2/G3分级。这是定性诊断，再加上影像学检查，CT和MRI，PET-CT等定位诊断，指导医生判断恶性程度，制定手术、药物方案，评估预后，是病理报告必须重点关注内容。
问题八：有哪些特异性更强的影像学检查手段?
李向柯：很多神经内分泌肿瘤表面带有生长抑素受体，这是它非常独特的特点，我们就利用这个靶点做特异性显像，也就是生长抑素受体显像，比如68Ga-DOTATATE PET-CT,18F-OC PET-CT等。
普通增强CT、磁共振可以看病灶大小、侵犯范围，但是对于体积很小的原发灶，或者微小转移灶，灵敏度有限。而68Ga?DOTATATE PET?CT，药物可以特异性结合肿瘤表面的生长抑素受体，只要病灶带有受体，就可以显影，发现普通CT看不到的微小病灶，寻找原发灶，排查全身转移，对于TNM分期非常关键。
但这里要说明，这个检查不是所有神经内分泌病变都敏感。高度恶性神经内分泌癌NEC，很多肿瘤细胞受体表达很低，这项检查显影效果差，这时更多使用传统18F-FDG PET-CT，评估全身肿瘤情况。
所以临床医生会根据病理分级，选择合适显像方式。神经内分泌瘤优先选择双扫的PET-CT，尤其是初诊或病情进展，需要全面评估需要双扫 PET-CT;高级别神经内分泌癌，更多用普通FDG PET-CT，再搭配增强CT、核磁做局部评估。
问题九：神经内分泌癌专属的治疗方式适合哪一类患者?
李向柯：除了大家熟知的手术切除、传统化疗，神经内分泌肿瘤确实有独有的治疗手段。
第一个是生长抑素类似物治疗。一方面可以抑制肿瘤分泌激素，改善潮热、腹泻这些激素相关症状;同时还能够抑制肿瘤细胞生长。主要适合：生长抑素受体表达阳性、分级G1/G2，部分G3神经内分泌瘤患者，肿瘤负荷不大、进展相对缓慢的患者。高度恶性神经内分泌癌往往效果有限。
第二个，肽受体放射性核素治疗，简称PRRT。简单理解，就是把放射性同位素，通过药物靶向结合肿瘤细胞的受体，从而杀伤肿瘤细胞。它适合生长抑素受体阳性，无法手术、有转移的中低级别神经内分泌肿瘤患者，“不大不小，不多不少，不高不低”，肿瘤负荷适中(不大不小)，病灶数量适中(不多不少)，肿瘤分级适中(不高不低)。
另外还有靶向药物，比如mTOR抑制剂、抗血管生成靶向药，用于晚期不可手术的神经内分泌瘤。
而对于高度恶性神经内分泌癌NEC，它的治疗逻辑更接近高度恶性实体肿瘤，主要以化疗为主，上述靶向治疗和PRRT，多数情况下效果不理想。
划一个重点：特色靶向、核素治疗，大多针对受体阳性、偏惰性的神经内分泌瘤NET;恶性度很高神经内分泌癌NEC，更多依靠化疗。所以一定要先把病理分级、生长抑素受体状态、TNM分期搞清楚，才能选对治疗方案，实现个体化治疗。
结尾：感谢李主任的精彩讲解。相信通过刚刚结束分享，大家会更加了解神经内分泌肿瘤的相关知识。神经内分泌肿瘤虽然相对少见，但只要我们提高对它的认知，识别那些容易被忽略的非典型症状，就可以减少误诊漏诊。随着医学不断发展，针对这类肿瘤的检查手段和治疗方案也在持续更新。早发现、规范评估、个体化治疗，能够更好地帮助患者控制病情。
