【健康科普访谈】陈晓龙：肝癌免疫治疗定新标 长期带瘤生存成可能
健康大河南讯：肝癌大家并不陌生。随着医疗技术的不断进步，肝癌的治疗手段多种多样，其中免疫治疗凭借显著优势逐渐走进大众视野，关于免疫治疗你了解多少?
对此，本期节目我们特别邀请到郑州大学第一附属医院 感染科主治医师 陈晓龙做客演播室，和我们大家讲讲肝癌免疫治疗的相关知识。
首先欢迎陈老师的到来，您先和观众朋友们打个招呼吧。
嘉宾：
问题一：肝癌免疫治疗的核心原理是什么?如何通过激活人体免疫系统实现抗癌效果?
肝癌免疫治疗的核心原理是通过激活和增强人体自身的免疫系统，使其能够识别并攻击癌细胞，从而达到抗癌效果。
第一 免疫检查点抑制：癌细胞会利用免疫检查点蛋白(如PD-1/PD-L1、CTLA-4)来逃避免疫系统的攻击。免疫检查点抑制剂药物可以阻断这些蛋白的相互作用，解除免疫系统的“刹车”，使T细胞能够重新识别并攻击癌细胞。
第二 激活免疫细胞：通过特定的治疗方法，如CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗等，激活和增强免疫细胞(如T细胞、NK细胞)的活性和功能，使其能够更有效地识别和杀伤癌细胞。
第三 调节肿瘤微环境：肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和细胞因子会阻碍免疫细胞对癌细胞的攻击。免疫治疗可以通过调节肿瘤微环境，减少免疫抑制细胞的数量和功能，促进免疫细胞的浸润和活化，从而增强免疫系统的抗癌能力。
激活人体免疫系统实现抗癌效果的方式：
免疫检查点抑制剂治疗：使用PD-1/PD-L1抑制剂(如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗)或CTLA-4抑制剂(如伊匹木单抗)，阻断免疫检查点蛋白的相互作用，解除免疫系统的抑制状态，使T细胞能够重新识别并攻击癌细胞。
CAR-T细胞疗法：提取患者自身的T细胞，在体外进行基因工程改造，使其能够表达特定的嵌合抗原受体(CAR)，从而能够特异性地识别和攻击癌细胞。改造后的CAR-T细胞被重新注入患者体内，发挥抗癌作用。
肿瘤疫苗治疗：通过接种肿瘤疫苗，激活机体的免疫系统，使其产生针对癌细胞的特异性免疫反应。肿瘤疫苗可以包含癌细胞表面的抗原或肿瘤相关的抗原，刺激免疫系统产生免疫记忆细胞，从而在癌细胞再次出现时能够及时识别并攻击。
细胞因子治疗：细胞因子(如白细胞介素、干扰素等)可以调节免疫细胞的活性和功能，增强免疫系统的抗癌能力。通过注射细胞因子或使用基因工程技术在体内表达细胞因子，可以促进免疫细胞的增殖、分化和活化，从而提高免疫系统的抗癌效果。
问题二：目前临床常用的肝癌免疫治疗药物主要是 PD-1/PD-L1 抑制剂，这类药物是如何 “解除癌细胞免疫逃逸”，让免疫细胞重新识别癌细胞的?
PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断癌细胞与免疫细胞之间的免疫抑制信号，重新激活免疫系统对癌细胞的识别和杀伤能力，具体如下：
正常免疫识别与免疫逃逸机制
正常情况下，T细胞表面的PD-1受体与癌细胞表面的PD-L1配体结合后，会抑制T细胞的活性，使免疫系统将癌细胞误认为是正常细胞，从而导致免疫逃逸。这是癌细胞逃避机体免疫监视的重要机制之一。
第一 PD-1/PD-L1抑制剂的作用
PD-1抑制剂：如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等，直接与T细胞表面的PD-1受体结合，阻断PD-1与PD-L1的相互作用，解除对T细胞的抑制，使T细胞重新恢复对癌细胞的识别和杀伤能力。
第二 PD-L1抑制剂：如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等，与癌细胞表面的PD-L1结合，阻止其与T细胞上的PD-1结合，同样解除免疫抑制，激活T细胞的抗肿瘤活性。
第三 恢复免疫细胞功能
通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，T细胞的增殖、活化和细胞毒性功能得以恢复，能够更有效地识别和攻击癌细胞。同时，其他免疫细胞(如自然杀伤细胞)的功能也可能得到增强，共同参与对癌细胞的免疫清除。
第四 联合治疗增效
在临床实践中，PD-1/PD-L1抑制剂常与其他治疗方法(如靶向治疗、化疗等)联合使用，进一步提高治疗效果。例如，“T+A”方案(阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗)通过协同作用，显著延长了肝癌患者的生存期。
问题三：并非所有肝癌患者都适合免疫治疗，哪些患者(如肝功能分级、肿瘤负荷)是免疫治疗的优选人群?
肝癌免疫治疗的优选人群需综合多方面因素评估，以下是一些关键要点：
第一 肝功能分级
Child-Pugh A级或较好的B级：肝功能较好是免疫治疗的基础条件。Child-Pugh A级患者(总分<7分)通常能更好地耐受治疗;Child-Pugh B级患者若肝功能指标接近正常(如总胆红素、白蛋白等)，也可谨慎考虑。
第二 肿瘤负荷与分期
中晚期肝癌：如CNLC Ⅲa、Ⅲb期患者，或无法手术切除、TACE治疗失败/抵抗的Ⅱb期患者。
转移性肝癌：存在肝内或肝外转移的患者，若身体状况允许，免疫治疗联合靶向治疗可能有效。
第三 全身状况与体能评分
ECOG和PS评分 0-1分：患者需具备一定活动能力，日常生活基本自理，以确保能耐受治疗副作用。
第四 其他关键指标
血液学指标：血红蛋白≥80g/L、中性粒细胞≥1.5×10?/L、血小板≥50×10?/L。
肝功能指标：白蛋白≥30g/L、ALT/AST<4倍ULN、总胆红素<2倍ULN。
凝血功能：INR≤2倍ULN。
第五 特殊情况
病毒性肝炎背景：研究表明，乙肝或丙肝相关肝癌患者对免疫治疗的响应率可能更高，可能与炎症微环境有关。
高复发风险患者：术后复发风险高的患者，可考虑免疫辅助治疗或新辅助治疗。
注意事项：免疫治疗存在个体差异，需结合患者具体病情、合并症及治疗目标综合评估。治疗前需完善全面检查，治疗中密切监测不良反应。
问题四：免疫相关不良反应与靶向药副作用是有本质区别的，这些 “免疫风暴” 通常在治疗后多久出现?如何早期识别?
免疫相关不良反应与靶向药副作用的本质区别主要体现在作用机制和发生时间上。免疫治疗通过激活自身免疫系统攻击肿瘤细胞，可能引发全身性免疫反应(即“免疫风暴”)，而靶向药主要针对肿瘤细胞特定靶点，副作用相对局限。以下是关于免疫风暴出现时间和早期识别的关键信息：
1. 免疫风暴的出现时间
多数在治疗后数周至数月内：通常在开始免疫治疗后的2-3个月较为常见，但部分患者可能在治疗后数天或数周内出现，也有少数在停药后才显现。
不同器官受影响时间有差异：如皮肤毒性可能较早出现(治疗初期)，而肺毒性、内分泌系统毒性等可能在治疗后数月逐渐显现。
2. 早期识别方法
关注全身症状：发热、乏力、皮疹、瘙痒、腹泻、咳嗽、呼吸困难、关节疼痛、情绪改变等可能是免疫风暴的早期信号。
定期检查：治疗前需进行全面基线检查(如血常规、肝肾功能、甲状腺功能、胸部CT等)，治疗期间定期复查，对比指标变化。
重视特殊表现：如出现突发严重腹泻、持续咳嗽伴胸闷、皮肤大面积红斑或水疱、情绪异常波动等，需警惕免疫风暴可能。
温馨提示：免疫治疗期间需密切配合医生监测，出现异常及时报告。早期干预可有效控制免疫风暴，多数患者经规范处理后症状可缓解。
问题五：对于合并肝硬化、乙肝的肝癌患者，使用免疫治疗时需要特别注意什么?是否会加重肝脏炎症或影响乙肝病情控制?
对于合并肝硬化、乙肝的肝癌患者，使用免疫治疗时需特别注意以下事项：
第一 肝功能评估与监测
免疫治疗可能导致肝功能异常，需在治疗前及治疗期间密切监测肝功能指标(如ALT、AST、胆红素等)。
对于Child-Pugh B级及以上肝功能不全的患者，需谨慎评估风险与获益，必要时调整免疫治疗方案或联合保肝治疗。
第二 乙肝病毒复制控制
治疗前需确保乙肝病毒载量得到有效抑制，使用抗病毒药物(如恩替卡韦、替诺福韦等)维持病毒阴性状态。
免疫治疗可能影响免疫系统对乙肝病毒的抑制作用，需定期监测病毒载量及肝功能，及时调整治疗方案。
第三 免疫相关不良反应管理
免疫治疗可能引发免疫性肝炎等不良反应，需警惕肝功能急剧恶化。
若出现肝功能异常或免疫相关不良反应，需根据严重程度暂停免疫治疗，并使用糖皮质激素等药物进行干预。
第四 多学科协作
免疫治疗需在肝病科、肿瘤科等多学科团队指导下进行，综合考虑肝硬化、乙肝及肝癌的病情，制定个体化治疗方案。
是否会加重肝脏炎症或影响乙肝病情控制?
免疫治疗本身一般不会直接加重乙肝病情，但可能因免疫激活导致肝脏炎症反应。若患者肝功能储备较好且乙肝病毒得到有效控制，免疫治疗的安全性相对较高;若肝功能较差或乙肝病毒未抑制，可能增加肝脏损伤风险。因此，治疗前需充分评估风险，并在治疗过程中密切监测。
问题六：部分患者接受免疫治疗后会出现 “超进展”，这种情况与哪些因素有关?治疗前如何通过检查评估超进展风险?
部分患者接受免疫治疗后出现“超进展”(Hyperprogressive Disease, HDP)的情况，主要与以下因素相关：
一、超进展的关联因素
第一 基因突变与扩增
MDM2/MDM4扩增：这两个基因的扩增会抑制p53功能，导致肿瘤细胞凋亡逃逸，免疫治疗后超进展风险显著增加(超进展风险可达66.7%)。
EGFR突变：部分EGFR突变(如非经典突变或耐药突变)可能通过上调PD-L1表达或塑造免疫抑制微环境，增加超进展风险(超进展比例可达20%-50%)。
KRAS/LKB1共突变：在非小细胞肺癌中，该共突变与原发性免疫治疗耐药及超进展相关。
11q13区域扩增：包含CCND1、FGF3/4/19等基因的扩增可增强肿瘤增殖能力，与超进展高度相关。
第二 免疫微环境异常
免疫抑制细胞增多：调节性T细胞(Treg)、髓源性抑制细胞(MDSC)等免疫抑制细胞异常增殖，或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)向促肿瘤的M2型极化，可抑制免疫应答，促进超进展。
细胞因子网络紊乱：免疫治疗激活后，若释放的促炎因子失衡，可能反而助推肿瘤生长。
第三 患者自身因素
高龄：65岁以上患者超进展风险更高，可能与免疫功能衰退、肿瘤微环境改变有关。
肿瘤负荷与转移灶数量：基线肿瘤负荷大、转移灶多的患者，超进展风险增加。
局部复发：既往放疗区域的局部复发患者，超进展发生率较高。
二、治疗前超进展风险评估方法
第一 基因检测
组织活检：检测MDM2/MDM4、EGFR、KRAS/LKB1等基因的突变或扩增情况。
液体活检：通过循环肿瘤DNA(ctDNA)检测基因变异，动态监测肿瘤负荷变化。
第二 影像学评估
肿瘤生长速率(TGR)和动力学(TGK)：治疗前需获取至少3个月的影像学数据，计算TGR和TGK，若治疗后TGR或TGK较基线显著增加(如≥2倍)，需警惕超进展。
转移灶数量：基线存在2个以上转移灶的患者，超进展风险较高。
第三 免疫相关指标
PD-L1表达：PD-L1高表达但肿瘤突变负荷(TMB)低的患者，可能存在假性“免疫优势”，超进展风险增加。
肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)：TILs的密度和亚型(如CD163+CD33+PD-L1+巨噬细胞)可反映免疫微环境状态。
第四 临床特征
年龄：65岁以上患者需重点关注。
LDH水平：血清乳酸脱氢酶(LDH)升高可能提示肿瘤缺氧和免疫微环境异常，与超进展相关。
超进展的发生是多因素共同作用的结果，治疗前需综合基因检测、影像学、免疫指标及临床特征进行风险评估。对于高风险患者，应谨慎选择免疫治疗方案，必要时联合化疗、靶向治疗或参与临床试验。
问题七：当免疫治疗出现耐药时，除了更换药物，还有哪些应对策略(如联合局部治疗、调整免疫调节剂)?二次免疫治疗是否可行?
当免疫治疗出现耐药时，除了更换药物，还有以下应对策略：
第一 联合局部治疗
放疗：放疗可以直接作用于肿瘤细胞的DNA来杀伤细胞，也可以通过产生原位肿瘤疫苗来改变肿瘤微环境、诱导免疫激活、引发抗肿瘤反应，并诱导非照射区域的肿瘤消退。在免疫治疗耐药后，放疗可作为有效辅助手段与免疫治疗联合，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，实现精准靶向治疗。
第二 手术：对于晚期患者一线经免疫治疗或免疫联合化疗出现寡进展后，原发病灶或转移灶的手术切除可作为局部治疗的选择。
消融治疗：消融治疗作为一种局部治疗手段，主要是在CT、MRI等影像设备的引导下，将消融针置于局部病灶内部，通过物理或化学的方法将肿瘤组织清除或破坏。有研究显示热消融治疗可导致肿瘤细胞的缺血和坏死，从而刺激肿瘤相关抗原从癌细胞释放到血液中，也有研究发现射频消融和抗PD-1疗法协同增强了T细胞介导的抗肿瘤免疫。
第三 调整免疫调节剂
联合新型免疫检查点抑制剂：随着对免疫治疗耐药机制的深入研究，新型免疫检查点及其配体的阻断研究不断推进。联合新型免疫检查点抑制剂可多靶点阻断肿瘤细胞的免疫逃逸途径，全面抑制耐药肿瘤细胞，提升免疫治疗效果。
联合肠道微生物移植：肠道微生物群的组成对免疫检查点抑制剂的功效有显著影响，有助于提高其治疗活性。一项临床试验评估了粪便微生物群移植联合抗PD-1治疗PD-1难治性黑色素瘤患者的安全性和有效性，结果显示15例患者中有6例取得临床获益。
第四 其他策略
联合化疗：化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，可释放肿瘤抗原，激发免疫系统的应答反应。在多种实体瘤和淋巴瘤治疗中，PD-1抑制剂与化疗的联合应用已显示出显著效果。
联合抗血管生成药物：抗血管生成药物可精准靶向肿瘤的“营养供应线”，通过抑制肿瘤血管生成切断营养供应，从而遏制肿瘤生长。同时，其在肿瘤微环境中具有免疫调节作用，能将免疫抑制型肿瘤微环境转化为免疫支持型，为免疫细胞清除肿瘤扫清障碍。
联合ADC药物：ADC药物兼具靶向性与化疗的“旁观者效应”，同时可激活免疫应答。在PD-L1阳性非小细胞肺癌中，PD-L1 ADC药物的客观缓解率较高，且血液毒性显著低于传统化疗。
关于二次免疫治疗是否可行，答案是肯定的。对于免疫治疗耐药的患者，二次免疫治疗(也称为免疫再挑战)是一种可行的策略。多项研究显示，部分患者在免疫治疗耐药后再次使用免疫治疗药物仍可获得一定的疗效。例如，在一项临床II期研究中，对70例经PD-1抑制剂单药治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者进行帕博利珠单抗联合低剂量伊匹木单抗再挑战，结果显示经确认的客观缓解率为29%。
主持人：好的，非常感谢陈老师的精彩讲解。相信通过刚刚的分享，大家会更加了解肝癌免疫治疗的相关知识。肝癌免疫治疗的意义，不仅在于提供了一种新的抗癌手段，更在于它重新定义了肝癌治疗的目标 —— 从 “短期控制肿瘤” 走向 “长期带瘤生存”，从 “损伤身体抗癌” 转向 “依靠自身免疫力抗癌”。好了，本期节目到这里就要结束了，感谢您的收看，我们下期再见。
（公益支持：齐鲁制药）
