【名医对话】连亚军、禚志红、焦红亮：难治性癫痫不等于无药可救 破解久治不愈的科学应对之道

　　主持人：当常规抗癫痫药物难以控制发作，当反复发作的抽搐与意识丧失持续冲击生活，“难治性癫痫” 这个词往往让患者和家属陷入无助。据统计，约 30% 的癫痫药物难以控制，为难治性癫痫，他们不仅要承受疾病本身的痛苦，更面临着药物副作用、手术风险、社会偏见等多重挑战。

　　对此，本期节目我们特别邀请到郑州大学第一附属医院癫痫中心负责人连亚军教授，郑州大学第一附属医院儿科神经科主任禚志红教授，郑州大学第一附属医院神经外科主任医师 焦红亮教授做客演播室，和我们讲讲难治性癫痫的相关知识。

　　首先欢迎三位老师的到来，先和观众朋友们打个招呼吧。

　　嘉宾：

　　问题一：什么是难治性癫痫? 连教授

　　癫痫是神经科第二大常见病，我国癫痫患者总数约900万，其中活动性患者600万;每年新增病例65-70万，相当于每10分钟就有1人新发癫痫。难治性癫痫占比20%-30%。那么什么叫难治性癫痫呢?难治性癫痫是指应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫发作药，仍未能达到持续无发作。长期癫痫发作、较高频率的癫痫发作或癫痫持续状态对患者的认知、记忆、生活质量、社会心理及儿童的生长发育等造成严重影响，发生猝死的比例也高于其他癫痫患者。对社会和家庭也构成了沉重的经济和心理负担。

　　值得警惕的是，约30%的“难治性癫痫为非痫性发作，必要时需要重新审视初始诊断是否正确。

　　问题二：导致难治性癫痫的病因是什么?

　　癫痫的病因有以下几方面:1)结构性病因，如海马硬化、外伤、肿瘤等，也可以是遗传性的，如结节性硬化、多小脑回畸形既有结构的异常也有遗传的因素。2)遗传性病因：离子通道、突触形成、转录调控的等基因突变以及染色体的异常、线粒体极影突变都可能导致难治性癫痫，尤其是新生儿或婴儿期起病的癫痫，有家族史、发育迟缓等要高度警惕遗传相关。3)代谢性病因：氨基酸代谢病、有机酸代谢病、葡萄糖转运子1缺陷等。4)感染和免疫的因素：如感染性脑炎和自身免疫性脑炎等也可以导致难治性癫痫，5)原因不明。对于成人来讲，脑结构异常导致的难治性癫痫比较常见。儿童难治性癫痫的病因比较复杂，遗传相关的多见，有些癫痫综合征譬如LGS、婴儿痉挛可能与基因突变、代谢异常、结构异常等相关。

　　问题三：禚教授：如何早期识别难治性癫痫?

　　根据药物难治性癫痫和综合征的不同，有些患者很早就被诊断，有些因为发作稀少，需要观察随诊很长时间才能诊断。

　　患者有以下情况往往提示是难治性癫痫：

　　1.生后不久发病伴有发育落后的患儿，发热诱发的长时间抽搐等往往提示治疗困难。尤其有一些患者从诊断一开始就很有可能是难治性癫痫，而不是随着病情演变而来：如早发性癫痫脑病、婴儿痉挛性癫痫综合征、LGS、Rasmussen脑炎、下丘脑错构瘤导致的痴笑发作等。早发性癫痫脑病起病最早，多见于<3个月生儿。发作表现为强直-痉挛，脑电图可见爆发-抑制模式，预后极差，高死亡率，存活者多转为婴儿痉挛性癫痫综合征。

　　婴儿痉挛性癫痫综合征，多于婴幼儿期发病，4-8月龄为发病高峰，发作特征为点头拥抱样痉挛，常于思睡期或睡醒后发作。脑电图呈现高度失律。预后差，仅40%-50%可控，多数患儿会伴有智力发育障碍。

　　Lennox-Gastaut综合征(LGS)多于3-5岁发病，可延续至成年。可有跌到发作、强直发作、不典型失神等多种发作形式。脑电图可见棘波节律以及 1.5-2.5Hz棘慢复合波，患儿往往合并有智力发育障碍。药物控制率仅0-20%。

　　2. 初始药物治疗效果差提示难治性癫痫。

　　3. 在诊断和治疗前存在频繁发作;出现过癫痫持续状态

　　4. 长期活动性癫痫发作;脑结构异常如海马硬化、皮质发育异常、外伤软化灶等;

　　问题四：难治性癫痫进行进一步评估和治疗?

　　对于难治性癫痫患者，应该转到上一级癫痫中心进一步检查、诊断、评估和选择治疗。

　　1)重新考虑癫痫的诊断和鉴别诊断，排除非癫痫性发作事件。

　　2)评估治疗是否规范，有无规律服药等，排除假性药物难治性癫痫。

　　3)进一步检查，完成药物难治性癫痫的病因诊断、定位诊断、预后评估。有病灶者，进行术前评估。

　　4)根据评估的结果，调整治疗方案。

　　依据发作类型选择机制协同的药物进行组合。近年来吡仑帕奈、拉考沙胺、布利西坦、司替戊醇、大麻二酚等新型抗癫痫药的上市，也为难治性癫痫的治疗带来了新的希望。

　　生酮饮食是一种通过高脂低碳水化合物饮食，改变脑能量代谢，从而达到控制癫痫发作的效果。目前推荐对于葡萄糖转运蛋白1缺乏(Glut-1)、丙酮酸脱氢酶缺乏症(PDHD)的治疗首选生酮饮食。对于婴儿痉挛性癫痫综合征、Dravet综合征、Doose综合征、发热性感染相关癫痫综合征(FIRES)、大田原综合征等患者也应及时考虑选用。生酮饮食对于难治性癫痫患儿整体有效率超50%。

　　除此之外，对于难治性癫痫患者还应针对病因进行有效的治疗。比如免疫调节治疗：对伴有免疫性疾病病因的癫痫患者可试用静脉丙种球蛋白、糖皮质激素等免疫治疗;基因治疗发展很快，主要针对遗传性病因的患者，如针对特定突变(如SCN1A)的反义寡核苷酸疗法进入临床试验。

　　外科治疗：目前癫痫外科治疗发展迅速，对于难治性癫痫患者应该及早的做手术评估。

　　近些年随着影像学、脑电图、遗传学等诊断技术的不断提高，多种新型抗发作药物的问世，癫痫切除性手术的疗效和安全性的不断提高，生酮饮食和神经调控的等技术的进步，药物难治性癫痫的预后已经有了很大的改善。

　　问题五：焦教授，哪些癫痫病人需要进行术前评估?

　　用两种以上抗癫痫药物、观察两年依然有癫痫发作的患者为药物难治性癫痫，如果癫痫患者经过规范的抗癫痫药物治疗，还不能控制癫痫发作，并已经影响患者的生活质量，同时患者和家属有手术治疗意愿，患者能够耐受手术，并切在做手术的时候，患者能够很好地配合，就可以考虑进行癫痫术前评估。但对颅内肿瘤性病变、快速进展的 Rasmussen 脑炎、婴幼儿难治性癫痫或癫痫性脑病等情况，应该尽早采取手术治疗;还有一些癫痫病人，比方癫痫病灶位于脑叶深部的内侧面，由于异常放电的快速传播，导致癫痫放电可以呈现弥慢性、多灶性甚至全面性，这种情况经过仔细评估，也是适合手术治疗的。癫痫外科手术是治疗环节中的“重要一环”而非 “最后一环”;外科手术的目的是“减轻或消除癫痫发作，最终提高患者生活质量并回归社会”， 而非单纯的“减少癫痫发作”。

　　问题六：癫痫外科手术方式有哪些?

　　癫痫外科的手术方式包括切除性手术、姑息性手术、立体定向毁损术及神经调控手术，这四种手术方式。①切除性手术：开展最多也是最成熟的手术方式，是通过切除癫痫病灶和发作起始区来尽可能达到患者术后无发作的目的;如脑皮质癫痫灶切除术、标准前颞叶切除术、选择性杏仁核-海马切除术、大脑半球切除术等;②姑息性手术：此类手术旨在阻断癫痫放电的传播通路，以达到减轻发作的目的，通常难以完全消除发作;常用术式是胼胝体切开术; ③ 局部毁损手术：运用立体定向技术，精确精确毁损脑深部的结构，例如脑深部微小病灶、下丘脑错构瘤引起的痴笑发作，中央沟功能区的微小病灶，就非常适合这类手术;我们癫痫中心目前做了10多例下丘脑错构瘤手术，效果都不错，基本可以达到根治的效果;④ 神经调控手术：通过电刺激改变神经系统功能而获得治疗效果，主要包括脑深部特殊核团电刺激术，也就是常说的DBS. 另外还有一种目前比较常用的，叫迷走神经电刺激术，又叫VNS、电极缠绕在患者左侧颈部的迷走神经上，胸部放一块电池，我们癫痫中心目前有临床试验的迷走神经刺激器，什么叫临床试验哪?也就是说，这套迷走神经刺激器免费送给癫痫患者，非常适合经济条件比较困难的，没有办法做切除术性手术的难治性癫痫患者

　　问题期：连教授，在节目的最后您有哪些想和观众说的话?

　　从“无药可治”到“有策可控”

　　难治性癫痫虽具挑战，但已非绝境。随着医学进步，难治性癫痫已经有了有多种干预手段。从精准药物选择到神经调控技术，从病灶切除到网络重建，治疗策略正从“对抗发作”转向“脑网络重塑”。

　　对于患者及家属，我们建议：

　　1.早诊早治：避免“试药游击战”，发病初期即寻求癫痫专科评估

　　2.规范记录：详细记录发作形式、时长、诱因(可视频记录)

　　3.全面管理、保持信心：即使传统药物无效，精准治疗、外科手术等新技术可能带来转机。

　　“难治”不等于“不治”。每一次科学的突破，都在为这些“大脑电路故障”的患者点亮希望的明灯。

　　郑州大学第一附属医院癫痫诊疗中心于2018年正式成立，集结神经内科、神经外科、儿科、神经重症、精神医学科、磁共振科、核医学科、病理科、药剂科和康复医学科等多学科力量，组建起一支基础理论夯实、临床经验丰富的专家团队。2020年10月，被中国抗癫痫协会授予“综合癫痫中心”(国家高级癫痫中心)称号，是河南省首家获此称号的单位。因为我院综合癫痫中心做到了对区域内一、二级癫痫中心进行指导和接收专业人员进修学习并充分发挥了高级别中心的示范、引领和辐射作用，并积极参加协会组织的各项活动、展现综合癫痫中心的水平和风采，符合续牌条件，2023年成功续牌“综合癫痫中心”，同时获批“脑电图培训基地”称号(全国31家，河南3家)，标志着我院癫痫中心的“癫痫诊疗水平”和“脑电图诊断水平”双双进入国内第一梯队。

　　癫痫中心为中国抗癫痫协会常务理事单位，河南省医学会抗癫痫学分会、儿科分会、神经外科分会、放射分会、精神医学分会、核医学分会主任委员单位和中华医学会病理学分会副主任委员单位，对癫痫中心的建设起到了较大的积极推动作用。中心每年接诊癫痫患者门诊30000余人、住院5000余人。每年开展药物难治性癫痫外科手术200余台，已开展癫痫病灶切除术、迷走神经刺激器植入术、多脑叶切除术、脑深部电刺激器植入术和立体定向脑电图等。每周二上午均进行癫痫术前评估会诊(年均会诊近300人次)，通过神经内科、神经外科、儿科、精神医学科、MRI和PET-CT等多学科专家的细致讨论和全面评估，为每一位难治性癫痫患者制定个体化诊疗方案，确保了癫痫的规范化诊断和治疗，为众多患者和家庭解除了痛苦，点燃了希望。

　　主持人：好的，非常感谢三位老师的精彩讲解。相信通过刚刚的分享，大家对难治性癫痫有了更深的了解。难治性癫痫的抗争之路虽充满挑战，但现代医学从未停止探索的脚步。请记住：难治性≠无治性，科学评估与规范管理是突破困境的关键。好了，本期节目到这里就要结束了，感谢您的收看，我们下期再见。