河南省人民医院王臻：CAR-T治疗精准出击 为多发性骨髓瘤患者点亮“生命之光”
健康大河南讯：多发性骨髓瘤，这个听起来有些陌生的名词，却是许多家庭难以言说的痛。它是一种起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤，因其复杂的生物学特性和高度的异质性，长期以来被视为一种难以彻底治愈的疾病。但随着医学的不断进步，一种名为CAR-T的创新疗法正悄然改变着这一局面。那么，CAR-T治疗究竟是什么?它又是如何帮助多发性骨髓瘤患者的呢?
对此，本期节目我们特别邀请到河南省人民医院血液科副主任医师 王臻做客演播室，为我们讲一讲多发性骨髓瘤CAR-T治疗的相关知识。
本期要点
问题一：王主任，什么是多发性骨髓瘤?它有哪些主要症状?会给患者带来哪些影响呢?
好的，非常感谢主持人的精彩介绍，我是河南省人民医院血液内科王臻医师，很高兴在这里跟大家一起分享学习关于血液疾病的相关知识。多发性骨髓瘤是血液内科第二大肿瘤性疾病，是一种源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤。这种肿瘤细胞会异常增殖并产生大量的单克隆免疫球蛋白或其片段，进而对全身多个系统造成影响。
现场应该有骨髓瘤的患友或家属哈，你们是不是在病房或医生办公室听到过这样的对话。“老师，这个可以确诊MM吗?”“可以，骨髓单克隆浆细胞大于10%，合并CRAB症状，就可以诊断活动性多发性骨髓瘤。”这里面的MM指的是多发性骨髓瘤的英文缩写，那么CRAB代表的就是多发性骨髓瘤最经典的临床表现-四联征：血钙升高、肾功能不全、贫血、骨痛。其他症状包括感觉异常、肝脾大、淋巴结肿大、发热等。为了方便记忆，我们把这四联征的英文首字母组合起来，正好是螃蟹的英文单词CRAB。
所以骨髓瘤细胞就像一只横行霸道的螃蟹，在你的身体里四处捣乱，搞得你骨头疼、脸色白贫血、肾不好，还让你的骨头变得千疮百孔。所以，对付这只“螃蟹”，我们要早点发现，早点治疗!
问题二：王主任，针对多发性骨髓瘤的传统治疗方法有哪些呢?效果如何?
针对多发性骨髓瘤的传统治疗方法主要包括化疗、靶向治疗和造血干细胞移植。
化疗是使用一种或多种药物来杀死或抑制癌细胞的生长。对于多发性骨髓瘤，常用的化疗药物包括烷化剂(如美法兰)、抗代谢药(如氟达拉滨)和蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)。这些药物可以单独使用，也可以联合使用，以提高疗效。然而，化疗的副作用较大，可能会导致脱发、恶心、呕吐、骨髓抑制等不良反应。
靶向治疗是针对骨髓瘤细胞特有的分子或信号通路进行治疗。例如，单克隆抗体药物如达雷妥尤单抗，可以特异性地结合骨髓瘤细胞表面的CD38分子，从而激活免疫系统攻击癌细胞。靶向治疗通常副作用较小，但可能需要长期使用，并且价格昂贵。
造血干细胞移植是通过移植健康造血干细胞来重建患者的造血系统，从而达到治疗目的。对于适合移植的患者，自体造血干细胞移植(使用患者自己的干细胞)是首选方案。移植前需要进行大剂量化疗或放疗以清除体内残留的癌细胞，但这种方法风险较高，且并非所有患者都适合。
尽管这些传统治疗方法在一定程度上可以控制病情，但多发性骨髓瘤仍然是一种难以治愈的疾病。因此，不断探索新的治疗方法和药物，以及个体化治疗方案，是当前研究的重点。随着医学技术的进步，新的免疫治疗、CART细胞治疗等方法正在逐步应用于临床，为患者带来更多的希望。
问题三：请问王主任，什么是CAR-T疗法?其治疗多发性骨髓瘤的原理是什么?相比传统治疗，CAR-T疗法在治疗多发性骨髓瘤中有哪些显著的优势?
CAR-T细胞疗法全称是嵌合抗原受体T细胞疗法，是近年来最有前景的治疗方法之一。T细胞是人体内重要的免疫细胞，在抗肿瘤的过程中发挥重要的作用。我们人体拥有一套强大的免疫系统，免疫T细胞是活跃在我们血液中的主要监管者，T细胞的攻击能力很强，一旦识别出细胞中的“叛敌分子”，就会出动并捕杀。
但正如世界上任何安保系统都不能做到万无一失一样，个别癌细胞总能逃过免疫系统监管，躲过T细胞的追杀，从而伤害人体。如果给体内已有的免疫细胞(T细胞)装上CAR(嵌合抗原受体)，CAR就像一个精准的“眼睛”，帮助T细胞快速发现狡猾的癌细胞并进行捕杀。这就是我们所说的CAR-T免疫疗法治疗!
在肿瘤患者体内，肿瘤细胞发生了变异，T细胞无法识别和杀灭肿瘤细胞，导致疾病的进展或复发。把患者体内的T细胞分离出来，在体外扩增修饰后，增加了识别肿瘤表面分子的“触手”，这些带有“触手”的T细胞就是CAR-T细胞。回输到患者体内后，CAR-T细胞就像生物导弹一样，通过“触手”抓住并攻击肿瘤细胞;从而特异性地杀伤这些癌细胞，同时减少对正常细胞的损伤。最早是鼠源的CAR，目前临床使用最多的二代CAR。
与传统治疗相比，CAR-T疗法具有以下优势：
1、特异性强：治疗更精准，不误伤正常细胞
CAR-T是一种定制化的免疫疗法，经过特殊改造的 CAR-T 细胞具有很强的肿瘤细胞识别能力，在利用自身免疫功能杀死肿瘤细胞的同时，减少对正常组织及细胞的伤害，从而可能降低传统化疗相关的毒副作用
2、治疗周期短：治疗次数少，周期短
传统癌症治疗手段，常伴有脱发、恶心、骨髓抑制、降细胞等副作用。与传统治疗相比，CAR-T只需输注一次，治疗周期短，没有传统化疗、放疗的毒副作用。
3、深度缓解且持久反应
CAR-T疗法能够实现高比例的完全缓解，并且有可能达到持续的微小残留病(MRD)阴性状态，也就是持续缓解达到临床治愈;早期的CART治疗的弊端：高缓解率、持续缓解率低，所以建议CART治疗缓解后序贯造血干细胞移植，来解决持续缓解率低的问题。现在新一代CAR-T结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活，持久杀伤肿瘤细胞。
综上所述，CAR-T疗法在R/R MM治疗中占据了重要地位，为患者提供了一种全新的治疗手段。
问题四：王主任，哪些多发性骨髓瘤患者可以接受CAR-T治疗?治疗前患者需要做好哪些评估和准备?
1、多发性骨髓瘤患者CAR-T治疗的国内指南推荐是：复发或难治性多发性骨髓瘤，且经过至少三种治疗方案效差的患者;国外的应用推荐会更靠前一些。
2、其次患者一般状况良好，能够承受CAR-T治疗前的预处理;没有严重的心脏、肺部、肝脏或肾脏功能障碍;治疗前我们会进行一系列的综合评估。
3、在回输CART细胞前，我需要先采集患者的T淋巴细胞，T淋巴细胞的质量和数量直接决定了后期制作CART细胞的质量，所以既往使用的药物如果有影响T细胞功能的，需要进行合理的洗脱。
4、最后一个最终的因素，合并活动性感染时不建议做CART治疗。
问题五：请问王主任，CAR-T疗法在治疗多发性骨髓瘤中的疗效如何?有哪些关键的临床数据支持呢?
其实，最早CART在临床应用成功是在一名叫Emilly的小女孩身上，她患的是ALL，而且十几年过去了，她仍然存活着，就是我们对CAR-T疗效最好的诠释。那么，CART在多发性骨髓瘤中的应用也是日益成熟，自从2016年Ali等人首次报道了BCMA CAR-T细胞成功应用于复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)以来，国内近几年BCMA CAR-T细胞治疗技术的发展却非常迅猛，不断实现弯道超车。目前，美国有6种自体CAR-T制品获批上市，中国有7款CAR-T制品上市。其中治疗MM的cart就占了4种。截至23年ASH的最新数据。CART治疗的最好数据是3年总生存率达到92.9%。
问题六：王主任，CAR-T疗法主要针对的抗原BCMA在多发性骨髓瘤细胞上的表达情况如何呢?
前面的问题解答里，我们有提到给T淋巴细胞安装上眼睛，就可以帮助他快速的找到肿瘤细胞，那么BCMA-CAR就是它的眼睛。BCMA全称B细胞成熟抗原，属于肿瘤坏死因子受体家族成员。BCMA主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面，而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。在生理条件下，BCMA 主要在浆母细胞和终末分化的浆细胞 (PCs)上表达。在病理情况下，BCMA 几乎在所有 MM 肿瘤细胞系(80%–100%)都有表达，并且恶性 浆细胞 表面的 BCMA 数量远高于正常浆细胞，凭借特异性的表达能力，BCMA成为多发性骨髓瘤良好的诊断标志物和治疗靶点。
问题七：任何治疗都不是完美的，请问王主任，CAR-T治疗多发性骨髓瘤时，患者可能会遇到哪些不良反应?如何管理CAR-T治疗后的不良反应，以提高患者的生活质量呢?
CAR-T细胞治疗中会遇到细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、感染、血细胞减少等不良反应。最常见的还是细胞因子释放综合征，血液系统疾病里面的各种病症的名称都很抽象，我通俗介绍一下哈。
由于免疫细胞被激活后，大量释放细胞因子而引起的全身性炎症反应综合征。CART细胞和肿瘤细胞打架时，CAR T细胞及其他免疫细胞(如单核细胞和巨噬细胞)会释放IL-6、IFNγ和IL-2等炎性细胞因子，这些因子的出现会引起来发热、流感样症状、低血压，缺氧等症状。在正常情况下，细胞因子可以促进或抑制免疫细胞的活动，调控炎症程度和免疫反应的类型，以保持免疫系统的平衡。
CART的研究早是在90年代中期就开始了，为什么迟迟未推广，就是因为CART扩增后CRS的不良反应不好把控。我们一直致力于找到一个平衡点，既能让CART细胞很好的扩增去消灭肿瘤，又不让它引起过激的CRS反应。经过十几年的摸索，我们掌握了CRS的特点，针对CART细胞也进行了改良，并把CART不良反应的应对方案汇总成了专家共识和指南。目前MM CART治疗的不良反应基本都是在可控范围内的。大家只需要配合好医生定期复诊。
问题八：一些患者家属了解到CAR-T治疗的费用较高，觉得负担不起，请问王主任，有哪些途径可以减轻患者的经济负担?
好的，这是一个非常实际的问题，CART疗效好但是价格贵，目前已经上市的CART里面最优惠的价格也要80万左右。比起刚上市时的120万人民币，降了许多，但还是让很多普通家庭望而却步。这里有个途径可以缓解就医压力的方式：
1、了解是否有相关的医疗援助计划或慈善项目，这些项目可能会为符合条件的患者提供资金支持或治疗费用减免。比如医院的临床试验。
2、探索商业健康保险是否覆盖CAR-T治疗，或者是否有专门的保险产品可以为这类高费用治疗提供保障。若生病前未购买商业保险的家庭，可以考虑职工保，生病后再购买也可以获得一定的资助。
3、另外，军人有一些针对的保险也能报销
问题九：大家都比较关注的一点是，CAR-T治疗后，患者的免疫功能恢复情况如何?有哪些建议可以帮助患者及家属更好地面对治疗和生活?
说到这里，是不是有朋友会有疑问，CART细胞扩增后回输到身体里去杀肿瘤，怎么会影响到免疫功能呢?原因还要从输注CART细胞前的预处理说起，之前我们采集的淋巴细胞不是被制作成了携带“电子眼”的CART了吗，它的重新改造，对于我们的身体来说是一个不熟悉的外来细胞，所以正常情况下，机体的免疫系统是会把它消灭掉的。所以在输注CART前，医生会给予一些药物来清除淋巴细胞，这些输注CART前的处理叫预处理。只有先把机体的免疫系统破坏掉，才不会影响CART输注后消灭肿瘤的作用。
但是我们也不用太担忧，CAR-T治疗后，免疫功能都是可以恢复的。只是恢复情况因个体差异而异。我们通常指的免疫功能是B淋巴细胞，它通常在3个月左右开始恢复，60%-70%的患者在1年左右可以完全恢复。在免疫功能未完全恢复期间，尽量避免感染：保持良好的个人卫生，勤洗手，避免接触感染源。少去人多的地方，带好口罩，做好防护。
总的来说，CAR-T治疗后的免疫功能恢复是一个逐步的过程，具体时间因人而异。在接受治疗后我们需要密切监测免疫功能的恢复情况，并采取适当的预防措施以降低感染风险。
问题十：节目最后，王主任，您能否分享一个CAR-T治疗多发性骨髓瘤的案例呢?
病例1：CML-ALL移植后复发，CART19缓解
病例2：3例MM参加BCMA-CART治疗，持续缓解5年以上。
结语：好的，非常感谢王主任的精彩讲解，相信通过刚刚的分享，大家会更加了解多发性骨髓瘤CAR-T治疗的相关知识。CAR-T治疗作为一种前沿的免疫疗法，为多发性骨髓瘤患者带来了新的希望和可能，期待未来能有更多创新疗法涌现，令更多的多发性骨髓瘤患者受益。好了，本期节目到这里就结束了，感谢您的收看，我们下期节目再见!
