【安全用药专家对话】马丙祥、冯刚：儿童癫痫家长慌，如何合理使用抗癫痫药物治疗才能让儿童健康成长?

　　2020年国家安全用药月的主题为“安全用药 战疫同行”。国家药监局要求各地组织开展好药品安全科普宣传活动，提高公众药品科学素养，增进对监管工作的理解，推进健康中国建设。为此，河南省药品监督管理局联合河南广播电视台健康大河南，推出《安全用药专家对话》，本期，我们邀请到来自河南中医药大学第一附属医院、河南省中西医结合儿童医院儿童脑病诊疗康复中心主任、河南省中西医结合儿童康复中心主任马丙祥教授、河南中医药大学第一附属医院儿科冯刚副教授做客健康大河南直播间，为大家科普有关儿童抗生素的合理运用的知识。

　　本期要点：

　　问题一：癫痫是小儿神经系统常见慢性疾病之一，抗癫痫药物通常是首选的治疗手段，那么常见的抗癫痫药物有哪些?

　　马丙祥：抗癫痫药物可以分为中药和西药，中药包括中药汤剂和中成药，中成药目前也很多。但是需要注意的是某些私人诊所所谓的中药里面含有西药，而且成分不明。如果用中药需要根据孩子的体质进行辨证治疗。西医种类比较多，按照发现时间的早晚分为传统抗癫痫药物和新型抗癫痫药物，其中卡马西平氯硝西泮乙琥胺苯巴比妥扑痫酮丙戊酸钠等属于传统抗癫痫药物，而拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、替加宾、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺等属于新型抗癫痫药物。传统抗癫痫药物和新型抗癫痫药物治疗效果差别不大，主要的差别在于副作用的差别。

　　问题二：看来抗癫痫的药物还是比较多的，那么这么多种类的药物，我们在药物的选择上应当考虑哪些因素?

　　冯刚：70%-80%新诊断的癫痫患者可以通过服用单一AEDs使发作得以控制，所以初始治疗的药物选择非常重要，选药正确可以增加治疗的成功率。根据发作类型和综合征分类选择药物是癫痫治疗的基本原则。同时还需要考虑以下因素：禁忌证、可能的副作用、达到治疗剂量的时间、服药次数及恰当的剂型、特殊治疗人群(如育龄妇女、儿童、老人等)的需要、药物之间的相互作用以及药物来源和费用等。

　　问题三：临床上很多医师有疑问：首次癫痫发作后是否立即需要开始抗癫痫的药物治疗?我们在抗癫痫药物治疗上的时机应该如何把控?

　　马丙祥：根据国际抗癫痫联盟的最新定义，至少有一次无固定诱因的癫痫发作是癫痫诊断的基本条件，单次或者单簇的癫痫发作如难以证实和确定在脑部存在慢性的功能障碍时，诊断必须谨慎。所以一般认为在出现第二次无诱因发作之后才应该开始AEDs治疗。但是针对以下一些特殊情况可以在首次发作后考虑开始AEDs治疗：

　　1. 并非真正的首次发作，在一次全面性强直-阵挛发作之前，患者有过被忽视的失神或肌阵挛等发作形式，此类患者再次发作的可能性很大，应该开始AEDs治疗。

　　2. 部分性发作、有明确的病因、影像学有局灶性的异常、睡眠中发作、脑电图有肯定的癫痫样放电以及有神经系统异常体征等。这些因素预示再次发作的风险增加，可以在首次发作后征得患者及家属同意后开始AEDs治疗。

　　3. 虽然为首次发作，但其典型的临床表现及脑电图特征符合癫痫综合征的诊断，如Lennox-Gastaut综合征、婴儿痉挛等，可以在首次发作后开始AEDs治疗。

　　患者本人及监护人认为再次发作难以接受，可向其交待治疗的风险及益处，与其协商后开始AEDs治疗。

　　(三)有部分患者虽然有两次以上的发作，但发作的间隔期在1年以上甚至更长，此类患者是否需要药物治疗值得商榷。由于发作间歇期太长，对于疗效的判断和适宜剂量的选择都比较困难，而且可能导致患者的依从性不好，所以在向患者及监护人说明情况后，可以暂时推迟药物治疗。

　　(四)有明确促发因素的发作，如停服某种药物、酒精戒断、代谢紊乱、睡眠剥夺或者有特定促发因素的反射性癫痫等，可能随潜在的代谢性疾病的纠正或去除诱因而使发作消失，并不需要立刻开始AEDs治疗。

　　问题四：根据儿童癫痫的临床类型，我们在用药上可采用一种或几种药物合并使用，以便收到预期效果。那么不论是一种药品还是联合用药，在用药上的原则是什么?

　　冯刚：只采用一种药物治疗癫痫，叫单药治疗，有以下一些原则：

　　(一)根据发作类型和综合征的选药原则 卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、苯巴比妥、左乙拉西坦、唑尼沙胺、加巴喷丁、奥卡西平可用于部分性发作的单药治疗。丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦可用于各种类型的全面性发作的单药治疗。丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦是广谱的AEDs，对部分性发作和全面性发作均有效，可作为发作分类不确定时的选择。所有的新型AEDs物都可以作为部分性癫痫的添加治疗。

　　(二) 有一些AEDs物可能使某些发作类型加重，在某些情况应避免使用，比如卡马西平和奥卡西平会导致失神发作及肌阵挛发作加重，应避免使用。

　　(三)苯巴比妥是最早用于临床的AED，属于作用谱较广的AED、疗效确切、价格低廉、使用方便，WHO推荐在发展中国家，特别是经济欠发达的农村地区用苯巴比妥治疗癫痫 (主要用于强直阵挛型发作的控制)。

　　(四)氯硝西泮目前仍较多的用于肌阵挛发作和一部分难治性癫痫的治疗，但其镇静作用比较明显，并且有耐受性和成瘾性，增减剂量均应缓慢进行。

　　(五)用药前应仔细阅读药物说明书。

　　多药联合治疗的原则：

　　(1)如原AED选择欠妥，换另一种新AED：患者新换的AED至维持量时，如发作停止，再缓慢撤掉原来用的AED。 发作停止的含义是：对发作频繁的患者有五个发作间期没有发作(如过去患者平均7—8天犯一次，有35—40天没有发作)可以逐渐撤掉原来用的AED。对发作不频繁的患者加新AED后有三个月没有发作可以逐渐撤掉原来用的 AED。

　　(2)每次只能撤掉(原来服用的)一种药物，撤掉一种药物之后，至少间隔1月，如仍无发作，再撤掉第二种药物。

　　(3)如果在撤药过程中出现发作，应停止撤药，并将药物剂量恢复到发作前的剂量。

　　问题五：我们都知道，药物治疗出疗效是需要一定时间的，但有些家长们比较心急，看不到效果会认为这个药物不行，那么我们应该如何判断抗癫痫药物的疗效?

　　马丙祥：如何判断一个药物有效还是没有效果，一个需要看药物选择是否合适，在正规的医院，这个比较少见;第二需要注意药物用量没有用到足够的量，每一个药物都需要用到一定的量才行，如果量不够的情况下是不适合判断这个药物是有效还是无效的。第三个需要注意一下孩子或家长有没有正确用药，有些孩子或家长担心药物的副作用，经常断药或自行停药，这样也是不行的。总结一下就是药物适合，剂量适合，用药方式适合，那么发作停止的含义是：对发作频繁的患者有五个发作间期没有发作(如过去患者平均7—8天犯一次，有35—40天没有发作)。只有经过这几种判断以后才能判断药物是否有效。

　　问题六：如果抗癫痫药物没能得到很好地使用，便会出现一个不良反应，那么我们在生活中应该怎样对不良反应进行检测?

　　冯刚：(一)所有AEDs都可能产生不良反应，出现的几率和严重程度因人而异。AEDs的不良反应是导致治疗失败的另一个主要原因。大部分不良反应是轻微的，但也有少数会危及生命。

　　(二)最常见的不良反应包括对中枢神经系统的影响(镇静、嗜睡、头晕、共济障碍、认知、记忆损害等)、对全身多系统的影响(血液系统、消化系统、体重改变、生育问题、骨骼健康等)和特异体质反应。对于副作用的监测，主要是通过观察孩子的症状表现，包括消化功能、是否有头晕、睡眠、皮肤都，尤其是皮肤的皮疹，还要定期给孩子查血常规、肝肾功能等了解。

　　问题七：在儿童癫痫的治疗中，我们往往会听到孩子需要做一些检查检验，那么癫痫的孩子应该多长时间、什么时候做什么检查?

　　马丙祥：癫痫的孩子在治疗过程中要做一些很多的检查，包括血常规，肝肾功，尿常规，血药浓度等等，当然还有一些脑电图、智力测试、情绪测试等。为什么要做这些检查呢?一个是安全性检查，比如刚才我们所说的，很多的抗癫痫药物都有副作用，而且这些副作用往往都集中在肝功肾功骨髓这方面，之所以我们要给这些孩子进行相关的血常规，肝肾功的检测，是因为很多的药物都是通过肝脏和肾脏，进行代谢的，所以我们要经常给孩子做一些肝功肾功能的检测，看看这些药物对肝脏和肾脏有没有造成损害，如果一旦发现损害，我们可以尽快提前干预，防止出现更严重的后果。早期的时候，半个月到一个月一次，等稳定一点之后可以1~3个月一次，随着时间的延长可以三个月到6个月，甚至半年到一年才只能最长时间，不建议超过一年，具体查的时间，需要结合药物的剂量，药物的副作用疗效，以及大夫的临床经验而定，这个不是完全固定的。第2个我们可以判断一下孩子的情况，我们知道一部分癫痫的孩子会合并有智力、情绪、多动症的问题等等。我们通过智力测试以及情绪的评估，一方面可以了解孩子有没有这方面的问题，如果没有这当然最好的，如果孩子有智力测试情绪或者是多动方面的问题，我们在药物治疗的时候可以提前干预一下，这样可以让癫痫孩子这些问题明显的减少或者得到早期的干预。第3个我们要经常给孩子做脑电图的检查，为什么要做脑电图的检查?实际上一个作用是判断疗效，看看孩子脑电图异常放电有没有减轻减少，如果减少了提示目前的效果不错。如果脑电图的放电明显的变多了，那么孩子发作的几率有可能会增加，但是这个不完全成比例的，最理想的状态是孩子没有发做了脑电图也正常了，这是最理想的抗癫痫的治疗效果。所以我们要对孩子进行定期做脑电图检查，多长时间检查一次呢，一般来说需要3~6个月一次，如果稳定了可以半年到一年一次。有时候我们还会给孩子做一些血药浓度的检测，为什么要查血药浓度可以用来判断疗效，又可以用来监测副作用，尤其抗癫痫药物剂量达到有效剂量了，但是临床效果不太好，就是查询血药浓度。如果孩子发作控制的比较好，需要浓度比较高，甚至超过了正常范围，这时候我们就需要把药物的剂量往下稍微减减。

　　问题八：很多家长都在关心一个问题就是，孩子长期服药，对癫痫起到了较好的治疗效果，但是这些药物是否会对孩子生长发育的其他方面带来不好的影响?

　　冯刚：在癫痫的孩子用药的时候，很多家长都关注这个问题。在癫痫没有控制的时候，家长们主要考虑的问题是癫痫能不能控制，一旦控制了以后，家长就开始焦虑药物的副作用会对会不会对孩子有影响。当然药物的副作用，刚才我们已经说过了。其实很多的家长可能会问，我们家孩子经常用这些抗癫痫药物，会不会对我们的智力有影响，实际上这个问题是。这个问题的回答是否定的，因为我们知道有一些癫痫的孩子智力可能会差一些，但他的智力差和很多因素有关系，第1个是引起癫痫的病因，第2个是癫痫发作的频率和发作类型，发作的频率越高，对认知的影响越大，内心有关系，如果事情发作，智能发作对认知的影响就差异就小一些，有部分孩子有痉挛发作，这种发作对智力的影响就比较大。第3个就是和脑电图有关系，脑电图异常放电越多对认知的影响就越大。真正药物对孩子认知的影响，反而是放到最后的，所以大家家长不需要也不用担心药物对智力的影响，有一些孩子用完药之后感觉智力会改善，这是因为抗癫痫药物控制癫痫发作以后，发作和异常放电减少了，对孩子的大脑就会有好处的，反而会使智力得到改善。当然有一些药物比如丙戊酸会引起孩子体重增加，内分泌失调等，托吡酯会引起体重减少等等，临床大夫会根据孩子的年龄性别，体重，身高等等进行选择用药，这一点儿家长不用特别的担心。大夫会在保证疗效或者是以疗效为前提的情况下，考虑到药物的副作用的。

　　问题九：一些家长看来孩子的癫痫症状减轻了，便擅自停药或者减少剂量，这样的做法正确吗?擅自停药会有什么风险?我们应该如何把握停药的时机?

　　马丙祥：何时减药、停药是患者从治疗开始就非常关心的问题，也是临床医生非常难回答的问题。如果擅自停药或者不正规的停药减药，会对孩子造成严重的影响。轻的会延长疗程，重的会引起药源性的难治性癫痫。尤其会让孩子面临癫痫持续状态的发生，而癫痫持续状态会对孩子的大脑造成严重的影响，甚至有生命危险。

　　而现有证据显示，70%-80%的癫痫患者经药物治疗后发作可以得到控制，其中超过60%的患者在撤除药物后仍然无发作。在开始减药后的2年之内，约30%的患者可能再次发作，绝大部分发作出现在开始减药的最初9个月内。

　　(一)患者在药物治疗的情况下， 2-5年以上完全无发作，可以考虑停药。(二)患者经较长时间无发作，仍然面临停药后再次发作的风险，在决定是否停药之前应评估再次发作的可能性。脑电图始终异常、存在多种发作类型、有明显的神经影像学异常及神经系统功能缺损的患者，复发率明显升高，应延长服药时间。

　　(三)不同综合征预后不同，直接影响停药后的长期缓解率。如儿童良性癫痫综合征，1-2年无发作就可以考虑停药;青少年肌阵挛癫痫即使5年无发作，停药后的复发率也很高;Lennox-Gastaut 综合征可能需要更长的治疗时间。

　　(四)停药过程应该缓慢进行，可能持续数月甚至1年以上。苯二氮卓类和苯巴比妥的撤药除了有再次发作的风险，还可能出现戒断综合征(焦虑、惊恐、不安、出汗等)，所以停药过程应该更加缓慢。

　　(五)多药联合治疗的患者，每次只能减掉一种药物，并且撤掉一种药物之后，至少间隔1月，如仍无发作，再撤掉第二种药物。

　　(六)如果在撤药过程中出现发作，应停止撤药，并将药物剂量恢复到发作前的剂量。

　　总的说来，如何减药停药，是一个非常复杂的过程，而且是一个因人而异的。因此，在减停药的时候最好要和医生密切联系，互相沟通，制定更适合自己孩子的减药停药方案。而不是听从一些非专业人的建议，进行不正规的减药。

　　专家简介：

　　马丙祥：医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，中国康复医学会儿童康复专业委员会常务副主任委员，中国民族医药学会康复分会副会长，中国残疾人康复协会中医康复专业委员会副主任委员，世界中医药学会联合会小儿脑瘫专业委员会副会长，中国中医药研究促进会综合儿科分会副理事长，中国医师协会康复医师分会儿童专业委员会副主任委员，河南省康复医学会儿童康复分会主任委员，河南省残疾人康复协会中西医结合康复专业委员会主任委员，全国优秀中医临床人才，河南省优秀青年科技专家，河南省学术技术带头人，现任河南中医药大学第一附属医院、河南省中西医结合儿童医院儿童脑病诊疗康复中心主任、河南省中西医结合儿童康复中心主任。

　　冯刚：河南中医药大学第一附属医院副教授、副主任医师，硕士研究生导师。河南省抗癒痫协会青年委员;河南省卒中协会儿童分会委员;河南省康复学会教育分会常务理事。

　　主要研究方向：儿童神经系统疾病诊治与康复、儿童神经电生理。