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【青年“卓”越说】熟读深思--“铂敏感复发卵巢癌维持治疗临床研究”

发布时间:2020-03-30  来源:   
2020-03-30  中原健康网   

  李睿:接下来进入我们今天的主题-- 熟读深思--“铂敏感复发卵巢癌维持治疗临床研究”。卵巢癌又是女性生殖系统肿瘤中死亡率最高、死亡人数最多的瘤种,全球5年生存率总体在40%左右,多年以来得不到提高。

  在2015年的《中国癌症统计》中可以知道,我国每年新发的卵巢癌患者有52100人,死亡人数有22500人。

  卵巢癌患者都是随着复发次数的增加,逐渐发展为对铂类药物耐药,偏偏耐药后又缺乏有效的治疗手段,只能等待着渺茫的治疗机会。2018年奥拉帕利的上市开启了卵巢癌维持治疗新模式。2020年1月1日,伴随着奥拉帕利降价进入医保,铂敏感复发的卵巢癌患者,从每月自负5万元,到现在根据各地医保政策不同,患者每月只需负担3000-6000元,患者的负担大大减轻。那么,我们今天就一起来讨论一下卵巢癌的铂敏感复发维持治疗的临床研究数据。首先我们先回顾一下在PARP抑制剂出现之前,卵巢癌的铂敏感复发维持治疗都经过了哪些探索和研究?下面就请张冬雅教授来解读第一个研究--Study19研究的背景和设计方案。

  张冬雅:该研究的背景是:(1)以铂为基础的联合化疗是铂敏感复发性卵巢癌治疗的标准方案,虽然有效率较高,但复发间期逐渐缩短,疗效逐渐减弱,临床需要一种可以在含铂化疗后长期应用、耐受性良好的维持治疗药物,以延长无疾病生存期。

  (2)在既往接受过含铂化疗的BRCA突变卵巢癌患者中,奥拉帕利单药治疗显示出显著的抗肿瘤活性,且耐受性良好。结合浆液性卵巢癌患者BRCA突变率较高这一特点,考虑将奥拉帕利扩展应用至浆液性卵巢癌患者。

  评估研究的设计:研究study19是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究,旨在评估在复发性高级别浆液性卵巢癌患者中,奥拉帕利对比安慰剂的疗效和安全性。试验将265名患者随机分组,无论是否携带BRCA突变。患者需要此前至少完成两线含铂化疗,且对最近一次含铂化疗有效。符合条件的患者随机接受奥拉帕利单药维持治疗(400mg胶囊,每日两次)或匹配剂量的安慰剂。

  李睿:那么既然study19研究入组的患者是铂敏感复发的患者,Study19研究的主要终点数据结果如何?请赵书君教授回答

  赵书君:Study19是奥拉帕利是对铂敏感复发卵巢癌的研究,主要事件有三个方面,一就是奥拉帕利维持治疗显著延长铂敏感复发性患者PFS,对于所有PSR患者,可以降低疾病进展和死亡风险65%,中位PFS延长3.6个月,而对于BRCA突变患者,可以见底疾病进展和死亡风险更高,达82%,中位PFS延长6.9个月,达11.2个月。第二个数据方面,在于奥拉帕利维持治疗显著延长TFST,所有PSR患者,中位TFST延长至13.4个月,而对于BRCA突变患者,中位TFST延长至15.6,第三个方面就是奥拉帕利是目前唯一拥有6年长期随访数据的PARP抑制剂,11%患者服用奥拉帕利达六年。综上我们可以看出奥拉帕利对于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗,疗效显著。谢谢

  李睿:感谢赵书君教授的分析解读。既然Study19入组的人群包括包括基因突变的和未突变的卵巢癌患者,那是PFS获益来源于BRCA突变的人群呢?Study19研究方案的亚组分析及安全性如何?请常志伟教授来回答这个问题

  常志伟:Study19研究虽然入组的是铂敏感复发的患者,但是也进行了BRCA基因的检测,根据BRCA基因的突变状态进行了亚组的分析。结果显示:BRCA突变的患者,中位PFS从安慰剂组的4.3个月延长到11.2个月,疾病进展或死亡风险风险下降82%;BRCA野生型的患者,中位PFS从安慰剂组的5.5个月延长到7.4个月,疾病进展或死亡风险风险下降46%;在中位TFST方面,BRCA突变的患者中位TFST时间从安慰剂的 6.2个月延长到15.6个月,疾病进展或死亡风险风险下降68%;BRCA野生型的患者中位TFST时间从安慰剂的 6.9个月延长到12.9个月,疾病进展或死亡风险风险下降55%;从这个结果可以看出,不论BRCA突变状态如何,铂敏感复发的卵巢癌患者都能够从PARP抑制剂的维持治疗中获益。另外,Study19研究拥有着超过6年的研究数据,在观察6年的时候,BRCA突变组有11%的患者没有进展,BRCA野生型的患者有12%的患者没有进展,而安慰剂组只有1%的患者没有进展,再一次证明了不论BRCA基因状态如何,只要是铂敏感复发的卵巢癌患者,都能够从PARP抑制剂的维持治疗中获益。在安全性方面,Study19研究有94%的患者能够持续治疗至疾病进展,常出现的不良事件为恶心、疲劳、呕吐,且大部分是1~2,易于管理;在血液毒性方面,主要是贫血和中性粒细胞的减少,3级以上发生率分别为5%和4%;未发生3级以上的血小板减少,所以在血小板减少方面,奥拉帕利还是比较安全的,大部分不良事件均为 1-2级,程度较轻,在治疗中易于管理。

  李睿:感谢常志伟教授的介绍,通过这个研究我们可以看到,铂敏感复发的卵巢癌无论是否存在BRCA基因突变,使用奥拉帕维持治疗均有显著疗效,而且不良反应少。那么接下来请赵书君教授来介绍一下铂敏感复发维持治疗的第二个研究SOLO2研究的背景和试验设计方案。

  赵书君:solo2研究是在study19研究之后,已经确认了奥拉帕利对于铂敏感复发卵巢癌有显著疗效,而又做的对于BRCA突变患者人群的验证实验,入组患者要求是BRCA1/2突变,铂敏感复发卵巢癌,至少经历过2线含铂化疗,对最近1次含铂治疗CR或PR,2:1随机分为奥拉帕利组和安慰剂组,首要终点:研究者评估的PFS,次要终点:至第一次后续治疗的时间(TFST), 至第2次出现进展的时间(PFS2)、至第二次后续治疗的时间(TSST)、OS,安全性等

  李睿:感谢赵书君教授的介绍,了解了实验设计方案之后,接下来请常志伟教授解读下SOLO2研究的主要终点事件数据结果。

  常志伟:SOLO2的主要终点事件是研究者评估的PFS,中位PFS时间从安慰剂组的5.5个月延长到19.1月,中位PFS时间延长了13.6个月,疾病进展或死亡风险下降70%。而独立盲法评估的中位PFS时间从安慰剂组的5.5个月延长到30.2个月,疾病进展或死亡风险下降75%;中位TFST时间从安慰剂的 7.1个月延长到27.9个月,中位TFST延长了20.8个月;TFST时间可以间接代表了无铂间期的时间,无铂间期的明显延长能够给复发性卵巢癌患者带来更多的铂化疗机会,从而带来更长的生存时间。

  李睿:感谢常志伟教授的解读从您的介绍中我了解到对于BRCA突变的患者,使用奥拉帕利维持治疗是有显著获益的,除此之外,SOLO2研究还有其他意义吗?请张冬雅教授回答

  张冬雅:SOLO2研究的意义可以从三个方面解答:(1)大样本的研究证实了奥拉帕利片剂的疗效与胶囊剂型保持一致,300mg bid口服安全可耐受,并未出现新发不良事件。且片剂较胶囊剂型服用更加方便,减轻了患者的服药负担,从而提高了患者的依从性,减少了患者的断药率,为以后片剂剂型的全球推广奠定了基础。目前中国批在售的就是奥拉帕利的片剂剂型;

  (2)该研究进一步证实了BRCAm人群为PARPi维持治疗的最佳优势人群,提高了临床医生对于卵巢癌的BRCA检测意识。当然目前奥拉帕利针对铂敏感复发患者,不论BRCA突变与否,都可使用,而且均可参与医保,但检测对于患者及家属的遗传咨询也很有意义;

  (3)该研究的入组患者病理类型进行了拓展,为FDA批准用于PSR上皮性卵巢癌患者的维持治疗奠定基础。

  为后续研究提供的思路:

  ① 对于BRCAm PSR卵巢癌患者,应用PARPi单药或者联合方案治疗是否可以取代化疗,实现chemo-free。

  ② 对于BRCAwt人群,PAPRi是否可以通过联合治疗提高PFS获益。

  李睿;感谢张冬雅教授的解答,我们知道临床上Parpi抑制剂奥拉帕利以外,还有尼拉帕利,尼拉帕利的NOVA研究,请常志伟教授来介绍NOVA研究的背景和试验设计方案

  常志伟:NOVA研究是一项尼拉帕利维持治疗铂敏感复发性卵巢癌的III期临床研究,入组患者为铂敏感复发性高级别浆液性卵巢癌,排除了病灶>2cm以上的患者,经过≥4周期含铂化疗后,分为胚系BRCA突变组203例和非胚系BRCA突变组350例,然后两组分别进行2:1分组,使用尼拉帕利300mgQD和安慰剂进行维持治疗至疾病进展,主要终点时间为独立盲法评估的中位PFS时间。同时对于非胚系BRCA突变组进行了同源重组修复缺陷的检测,也就是我们常说的HRD检测,从而进行了亚组的分析。

  李睿:感谢常志伟的介绍,研究介绍的很详细,实验是否取得阳性结果,我们请张冬雅教授介绍下NOVA研究的主要终点点事件数据结果。

  张冬雅:NOVA研究主要终点为:独立盲法评估的PFS;研究结果为:无论是否存在gBRCAm或HRD状态如何,经尼拉帕利治疗的铂敏感复发卵巢癌患者较安慰剂组PFS显著更长,总体人群:尼拉帕利维持组21个月,安慰剂组为:5.5个月;

  Non-gBRCAm HRD阳性组:尼拉帕利维持组12.9个月,安慰剂3.8个月;

  Non-gBRCAm组:尼拉帕利维持组9.3个月,安慰剂3.9个月

  疗效顺序为:gBRCAm>Non-gBRCAm HRD+ >Non-gBRCAm。

  值得注意的是 NOVA研究中Non-gBRCA组患者中含13.4%体系BRCA突变患者,这也是Non-gBRCAm 组中尼拉帕利数据较好的原因之一;

  李睿:感谢张冬雅教授的分析,刚刚我们解读了Study19解读了奥拉帕利用药的安全性结果,接下来我们请赵书君教授解读下NOVA研究中尼拉帕利用药的 安全性。

  赵书君:NOVA研究中尼拉帕利起始剂量300mg QD不良反应比例更高些,而根据患者个体化方案修订后仍较高,我们看一下这些数据,任意TEAEs是95.80%,导致剂量中断的TEAE达50%,也就是有一半的患者由于不良反应中断治疗,血小板计数减少比例是41.70%,中性粒细胞减少是44.40%,贫血比例是32.40%,综上来看不良反应发生率还是比较高,如果要使用,要特别关注不良事件的发生。谢谢

  李睿:感谢赵书君教授的介绍,我们知道除了奥拉帕利的STUDY19研究、尼拉帕利的NOVA研究,临床上还有Rucaparib也进行了针对铂敏感复发卵巢癌维持治疗的临床研究,我们请张冬雅教授来介绍下这个研究

  张冬雅:ARIEL3研究入组的患者包括高级别浆液性或内膜样上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、或输卵管癌,既往接受≥2线既往铂类基础方案的化疗且达CR或PR, 2:1 随机分组至Rucaparib 600mg bid 和安慰剂。

  主要终点:研究者评估PFS;

  研究结果:BRCAm PFS 16.6 vs 5.4月; HRD PFS 13.6 vs 5.4月;

  ITT PFS 10.8 vs 5.4月,无论是BRCA突变,还是HRD,还是入组全体人群 Rucaparib显著改善了铂敏感复发卵巢癌全组患者的PFS。

  李睿:感谢张冬雅教授的介绍,通过以上几个研究我们知道对于所有铂敏感复发的卵巢癌患者使用PARP抑制剂进行维持治疗都有显著疗效。那么铂敏感复发的卵巢癌患者先行二次肿瘤细胞减灭术是否也能获益呢?019年发表在新英格兰杂志的GOG213研究进行了相关研究,我们请赵书君教授对此研究进行解读。

  赵书君:GOG213研究是一项铂敏感复发性卵巢癌患者行二次肿瘤细胞减灭术后伴随含或不含贝伐珠单抗的以铂类药物为基础的联合化疗的III期随机对照研究

  终点1,判断在铂敏感复发性卵巢性卵巢癌患者中,与卡铂+紫杉醇联合化疗组相比化疗中增加贝伐珠单抗,且序贯贝伐珠单抗单药维持治疗是否会提高总体生存期。终点2判断在铂敏感复发性卵巢癌患者中行二次肿瘤细胞减灭术,且术后伴随化疗是否会提高总体生存期。数据截止至2019年4月24日,中位随访时间48.1个月;针对铂敏感复发性卵巢癌患者, 二次减瘤术未改善OS和PFS数值分别是:50.6:64.7,18.9:16.2,没有统计学差异。

  李睿:感谢赵书君教授的分享,总结来说,对于铂敏感复发的卵巢癌患者,二次减瘤术未改善OS和PFS。特别感谢三位教授对相关研究进行的解读,2020年卵巢癌NCCN指南进行了相关更新,请常志伟教授对2020NCCN卵巢癌复发更新点进行解读。

  常志伟:2020年NCCN对于对于卵巢癌复发的治疗有了一定的更新,我主要总结以下两点:1、复发的治疗要重视贝伐珠单抗的使用,除了手术和化疗,首选贝伐单抗,特别是合并腹水者。不论是铂敏感还是铂耐药,都有效,单药贝伐单抗的反应率为20%。2、铂敏感复发患者,维持治疗使用PARP抑制剂已成为标准治疗。特别推荐使用奥拉帕利,价格从原来的一盒24790元,每月花费约5万元,降到现在的一盒9464元,铂敏感复发的患者还可以进行医保报销,根据不同的医保类型,报销比例不同,4月1号之后还可以进行门诊重特大疾病的报销,医保报销之后每月花费大概在3000~6000元不等,每月可以节省4万多的费用,患者的经济负担可以大大的减轻,也可以让更多的患者使用上奥拉帕利。

  李睿:感谢常志伟教授的分享。今天我们主要讨论和交流了卵巢癌在铂敏感复发维持治疗方面的试验研究,从最初的Study19研究,到SOLO2研究以及尼拉帕利的NOVA研究、Rucaparib的ARIEL3研究,以及关于复发之后是否行手术,我们又解读了GOG213研究。最后常志伟教授又分享了2020年NCCN卵巢癌指南的更新。可以说分析的非常透彻,非常感谢三位嘉宾的分析交流。最后我想强调的一点是:我们今天是从临床研究的角度去分析了各个试验的数据结果,不能完全作为临床使用的依据,目前奥拉帕利是唯一一个进入国家医保的PARP抑制剂,医保报销后,患者每月支付3000-6000左右的费用,国家利好政策让更多卵巢癌患者能够用得起好药。真心希望PARP抑制剂的出现能够给卵巢癌患者带来更多的福音,为卵巢癌的治疗带来更大的突破性进展。

  嘉宾介绍:

 

 

 

 


[责任编辑: 田晓飞]