【真知“卓”见 卵巢癌学堂】第四讲：PARP抑制剂的不良反应管理

　　主持人： 刘慧丽教授

　　嘉宾： 晁宏图教授

　　嘉宾：赵倩 教授

　　嘉宾：刘风花 教授

　　刘慧丽：卵巢癌是女性生殖器官最常见的三大恶性肿瘤之一，它的发病率位居第三，但是死亡率居于首位。随着去年奥拉帕利在国内获批上市，PARP抑制剂开启了中国卵巢癌患者精准治疗的大门。PARP抑制剂在卵巢癌方面的研究结果充分显示了它对于卵巢癌治疗的有效性，这也是近几年来卵巢癌靶向治疗中非常重要的突破性进展。随着PARP抑制剂被越来越多的患者应用，它的不良反应管理就变得非常重要。那么首先我们请晁宏图教授介绍一下什么是药物的不良反应?

　　晁宏图：药物不良反应，是指按正常用法用量应用药物，预防、诊断或治疗疾病过程中，发生与治疗目的无关的有害反应。其特定的发生条件是按正常剂量与正常用法用药，在内容上排除了因药物滥用、超量误用、不按规定方法使用药品及质量问题等情况所引起的反应。总之，凡用药后产生与用药目的不相符的并给病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应。目前人们对药品的不良反应还不了解，以为越新的药疗效越好，而忽视了其不良反应。有些药物的问题是在使用较长时间、较多人群之后方能发现。因此，应警惕药品的不良反应，尤其应警惕新药的不良反应。

　　刘慧丽：谢谢晁宏图教授的介绍，让我们了解到了什么是药物不良反应。下面有请赵倩教授给我们讲讲PARP抑制剂的不良反应到底严重吗?

　　赵倩：俗话说得好，“是药三分毒”，治疗肿瘤的靶向药物也不例外。靶向药物通过作用于癌细胞的致癌位点而发挥抗癌作用。这些致癌位点往往为肿瘤细胞特有或者在肿瘤细胞中的含量更丰富，正常细胞不含或 较少含有，因此理论上靶向治疗只作用于或主要作用于肿瘤细胞，即具有较高的肿瘤特异性，而对正常组织细胞的影响较小，这也是其不同于传统化疗的地方。但由于有的靶点并非完全为癌细胞所特有，正常细胞上也有不同程度的表达，因此实际上靶向药物进人体内后也会对正常细胞产生一定的影响，从而引起各种各样的不良反应。而PARP抑制剂最大的特征是其作用机制——靶向存在固有缺陷的癌细胞，这样可以减少对正常细胞的损害。相对来说，PARP抑制剂的毒性较低，但也不是完全无毒副作用。

　　刘慧丽：感谢赵倩教授的详细分享，通过赵教授的分享，我们可以了解，药物的不良反应大小取决于它的作用机制。PARP抑制剂协同致死的作用机制可以减少对正常细胞的损害。但是作为临床医生我们还是需要提前掌握已知的药物不良反应。我们知道PARP抑制剂的不良反应分为血液学不良事件和非血液学不良事件。那么接下来请刘风花教授跟大家介绍一下PARP抑制剂的血液学不良反应有哪些?并且如何处理这些不良反应?

　　刘风花：贫血是最常见的血液学毒性，三种PARP抑制剂在III期临床研究中任何级别的发生率：奥拉帕利(44%)，尼拉帕利是 (50%)，卢卡帕利是(37%) ; 3-4级不良事件中尼拉帕利(25%)、奥拉帕利 (19%) 、卢卡帕利 (19%)。临床中我们应该教育患者应该关注贫血相关症状，如呼吸短促，视力改变，头晕目眩等等。如果发生贫血应该完善检查，明确是否合并引起贫血的常见疾病(如：缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血或甲状腺功能减退等)并进行相应治疗;建议HGB<80g/L以下的患者中断PARP抑制剂治疗，必要时需输血治疗。

　　在饮食方面调整饮食，适当吃一些动物肝脏、血液、瘦肉、鸡蛋黄、芝麻酱、木耳、新鲜蔬菜、黄豆及其制品等。三项III期临床研究中，所有级别的中性粒细胞减少发生率为18-30%;3-4级不良事件尼拉帕利(20%)、奥拉帕利(5%) 、卢卡帕利 (7%)。三项III期临床研究中，所有级别的血小板减少发生率为14-61%。3-4级不良事件尼拉帕利(34%)、奥拉帕利 (1%) 、卢卡帕利 (5%)

　　血液学毒性通常发生在治疗的前三个月，建议患者CTCAE≤1级时开始PARP抑制剂治疗。临床中应告知患者定期监测血液学毒性，在基线及治疗最初的12个月内，推荐进行血常规监测，在口服的前三个月月每周检测一次，随后每月检测两次。

　　刘慧丽：感谢刘风花教授的分享，看来血液学毒性是PARP抑制剂常见的不良反应，在治疗早期出现，几个月后逐渐恢复。总之，使用PARP抑制剂的患者需要进行详细的血液检查，并且定期监测血液毒性。接下来有我们请晁宏图教授给我们介绍一下PARP抑制剂的非血液学毒性有哪些?并且如何处理?

　　晁宏图：PARP抑制剂的非血液学毒性主要集中在消化道不良反应。常见的消化道不良反应有：呕吐，恶心，食欲不振。其中恶心最为常见(大多为1-2级，大多发生在药物治疗的最初两个月)。我们需要对患者进行宣教，建议清淡饮食;避免饭前饮水过多，避免一次吃太多食物，避免油炸的，或者味道浓烈的食物，少食多餐，咀嚼充分;消化道不良事件在所有PARP抑制剂中均很常见，可参照专家意见对化疗所致的胃肠道反应管理方法进行处理。对于有出现恶心、呕吐的高危风险患者应建议警惕甚至预防性用药。可服用促进胃肠动力药物和5-HT3受体拮抗剂(司琼类)。对于顽固性恶心、呕吐可合理应用止吐药物。口服PARP抑制剂前60分钟服用止呕药物。阿瑞匹坦(中度CYP3A4抑制剂)可能会影响奥拉帕利血药浓度，尽量避免使用，若必须使用，建议奥拉帕利减量至150mg bid。口服PARP抑制剂出现≥3级恶心、呕吐不良事件后，中断治疗，待CTCAE降至≤1级后，可考虑维持原剂量用药，并伴随更有效的预防恶心、呕吐的治疗方案，或者PARP抑制剂减量治疗;若经止吐对症治疗后，呕吐症状好转，甚至未再次呕吐，考虑PARP抑制剂药物耐受，可以考虑减少甚至停用止吐药物。

　　刘慧丽：感谢晁宏图教授对消化道不良反应的介绍及处理方法。对于PARP抑制剂其他不良反应，比如乏力，我们应该注意什么呢?有请赵倩教授给我们介绍一下。

　　赵倩：乏力也是PARP抑制剂的常见不良事件，在使用三种经FDA获批的PARP抑制剂后，59–69%的患者会出现乏力症状，但大多数为1-2级。1级乏力通过休息可以缓解。2级乏力通过休息不能缓解，或者日常生活活动受限。3级乏力通过休息不能缓解，并且自理性日常生活活动受限。乏力可以通过非药物治疗比如体育锻炼，康复治疗、物理治疗(按摩)，改善睡眠功能障碍、营养不良/失衡和治疗并发症。在皮肤毒性方面，三种PARP抑制剂均有报道，仅卢卡帕利在ARIEL3研究中特别列出：光敏性反应17%、瘙痒13%、皮疹12%、外周水肿10%，CTCAE≥3级发生率<1%。应对方法：治疗开始前嘱患者使用帽子、防晒霜等注意防晒;使用保湿霜保持皮肤湿润。

　　刘慧丽：感谢赵倩教授的分享，让我们了解到PARP抑制剂常见的乏力和皮肤毒性不良反应并不可怕，只要医生和患者保持积极沟通，正向面对，都可以迎刃而解。最后让我们有请刘风花教授给我们总结一下目前三种PARP抑制剂在安全性方面有什么特征和差别呢?

　　刘风花：在疗效方面，目前还没有直接头对头的临床研究，所以没有直接证据能够说明哪种PARP抑制剂疗效更好。因为不同临床试验的设计、入组的患者情况等都存在较大的差异。从目前数据来看，3种PARP抑制剂维持治疗的疗效可能是相似的，至于安全性，从目前的临床试验数据来看，奥拉帕利的安全性相对较好，3级以上不良反应发生率、因不良反应中止治疗率和减量使用率都相对更低。SOLO2长期安全性和耐受性随访结果显示，大部分接受奥拉帕利治疗的患者都能长期维持300mg BID的初始剂量用药。而尼拉帕利的NOVA研究中73%的患者都不能维持300mg QD的起始剂量，约30%患者需减量到200mg，甚至约30%需减量到100mg。2018年美国癌症研究协会(AACR)年会上发布的一项临床前研究，头对头比较了几种主流PARP抑制剂的性质，试图从临床前研究中找到几种PARP抑制剂疗效相似、安全性不同的原因。结果发现奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利抑制PARP酶的活性、选择性以及DNA-PARP Trapping的活性都比较相似，也许这是它们疗效相似的原因。但脱靶作用的对比，奥拉帕利的脱靶作用相对较弱，但尼拉相对较高，这可能和尼拉帕利高血压发生率更高有关。整体上来看，目前国际主流观点认为这3种PARP抑制剂均能显著延长PFS、化疗间期等，疗效相似，但安全性存在比较大的差异。

　　刘慧丽：特别感谢三位嘉宾的精彩分享。当前卵巢癌的治疗目标是最大化延长患者生存，实现慢病化管理。在争取最大减瘤手术治疗的基础上，结合PARP抑制剂维持治疗，已经成为卵巢癌慢病化管理的基本策略。PARP抑制剂具有共同的不良反应谱，但各PARP抑制剂也具有独特的不良事件，大多数不良反应为轻中度级别，通过改善生活和饮食方式，或者对症支持治疗可以缓解。我们需要在临床中总结经验，及时发现不良事件，完善监测手段并且优化剂量调整方案。医患之间相互信任，积极沟通，卵巢癌慢病化管理一定会让更多患者获益。

　　嘉宾介绍：

　　刘慧丽：河南省人民医院妇科副主任医师，硕士生导师，擅长妇科肿瘤、盆底疾病、子宫内膜异位症的诊治;擅长腹腔镜下生殖道畸形、子宫肌瘤、卵巢囊肿、恶性肿瘤手术;应用导丝疏通输卵管治疗不孕症;宫腔镜治疗粘膜下肌瘤、子宫内膜息肉、子宫纵膈、宫腔粘连等;擅长盆底手术。2014年荣获第六届全国妇科专家腹腔镜手术“我行我秀”视频大赛“精英奖”。2015年荣获河南省人民医院“优秀青年教师”、“优秀教师”、郑州大学“优秀教师”等光荣称号。在《中华妇产科杂志》等期刊杂志发表论文10余篇，SCI收录两篇。2017年曾赴意大利佩鲁贾综合医院研修交流。

　　河南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会青年委员

　　河南省康复医学会妇产康复分会副主任委员兼青年学组组长

　　河南省妇幼保健协会女性盆底及生殖整复专业委员会常委

　　河南省妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会委员

　　河南省中西医结合学会妇科微创分会常务委员

　　河南省预防医学会女性生殖健康专业委员会常务委员

　　赵倩：博士，主任医师，教授，硕士生导师，中华医学会河南省微创学会委员，河南省医师协会妇产科分会常务委员，郑州市中医药学会妇产科分会副主委，河南省妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会常务委员，河南省妇幼保健协会盆底障碍性疾病防治学会委员，河南省医学会妇科内分泌学组委员，省医学会医疗事故鉴定专家组成员。

　　从事妇产科临床、教学和科研工作20余年，临床经验丰富，能熟练进行妇产科疾病的诊治及急危重症的抢救工作，对子宫内膜异位症的发病和治疗进行了深入的基础和临床研究。尤其擅长妇科宫腔镜、腹腔镜微创手术，宫腹腔镜联合治疗子宫、输卵管性不孕术后妊娠率高;腹腔镜用于宫颈癌、子宫内膜癌及早期卵巢癌、外阴癌、阴道癌等妇科恶性肿瘤的治疗手术效果好。率先开展的回肠或腹膜代阴道成形术，为生殖道畸形患者带来福音。开展的TVT-O、子宫悬吊术等技术为众多盆底功能障碍患者解除了痛苦。

　　共发表学术论文50 余篇，论著3部，获省市级科研成果奖5项。

　　刘风花：河南省肿瘤医院，副主任医师 1996年毕业于河南医科大学，2003年取得妇科肿瘤专业硕士学位，2007年赴澳访问学习1年，从事妇科肿瘤临床工作十余年，擅长妇科恶性肿瘤的诊断、手术及化疗，尤其擅长妇科腹腔镜微创手术治疗技术，发表临床型论文10余篇

　　晁宏图：河南省肿瘤医院 妇瘤科副主任

　　中国医药教育协会妇科专业委员会委员

　　河南省医学会妇产科肿瘤分会委员

　　河南省医师协会妇幼保健分会委员

　　河南省医院协会妇幼保健专业委员会委员

　　河南省数字图形图像学会人工智能精准诊疗妇科专业委员会委员

　　曾赴澳大利亚新南威尔士大学圣乔治医院肿瘤研究中心研修

　　获厅级一等奖、二等奖各一项，主持多项省级课题，参于多个课题